Опыт использования меропенема в терапии тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных и детей
Опубликовано в журнале:
Вестник интенсивной терапии »» № 2 ’98 А.В. Бирюков, Н.В. Белобородова, Д.Б. Моисеев
Академическая группа академика РАМН Ю.Ф. Исакова, ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, Тушинская детская клиническая больница, Москва
Антибактериальная терапия в реанимации новорожденных в настоящее время строится на основе препаратов из группы пенициллинов, цефалоспоринов и аминогликозидов. Часто приходится использовать эти препараты в комбинациях, так как ни одни из антибиотиков вышеперечисленных групп не может перекрыть весь спектр потенциальных возбудителей госпитальной инфекции у новорожденных «высокого риска». Другой проблемой является длительность необходимой антибактериальной терапии, которая может колебаться от 10 дней до 2-3 мес. (2-8 курсов антибактериальной терапии). Селекция резистентности выделяемой флоры в процессе лечения, а также вопросы потенциальной нефротоксичности (например, при последовательном назначении антибиотиков аминогликозидного ряда), делают подбор последующих схем антибиотиков достаточно сложным.
В этом свете антибактериальные препараты из группы карбапенемов представляют значительный интерес для терапии тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных благодаря высокой антибактериальной активности и сверхширокому спектру антимикробного действия. Особенности использования карбапенемов у детей изложены в обзоре литературы [1].
1. Меропенем в отличие от имипенема/циластатина не оказывает раздражающего действия на мозговые оболочки и может быть использован для лечения менингита [2].
В лаборатории антибактериальной терапии ДГКБ М №13 им. Н.Ф. Филатова накоплен значительный опыт (более 50 больных) по клиническому применению меропенема (Меренем, «Zeneca») для лечения тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных детей в условиях реанимационного отделения [1]. Меропенем продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость, в том числе и при лечении тяжелых случаев бактериального менингита у новорожденных.
В качестве примера приводим 2 выписки из истории болезни новорожденных.
Другим примером успешного использования меропенема у новорожденного является следующий клинический случай.
Таким образом, благодаря использованию меропенема удалось купировать два тяжелейших случая бактериального менингита и тяжелой бактериальной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa. Предшествующая антибактериальная терапия, включавшая цефалоспорины 3 генерации, аминогликозиды и фторхинолоны, у этих новорожденных оказалась неэффективной. Меропенем использовался в максимальной дозировке 120 мг/кг в сут. в три введения, внутривенно. Не было зафиксировано каких либо токсических эффектов во время терапии меропенемом за исключением транзиторной эозинофилии (14%) у одного больного. Показатели формулы крови пришли в норму сразу после отмены препарата.
ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА
КАРБАПЕНЕМНЫХ АНТИБИОТИКОВ
В КОНЦЕ 90-х гг
Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов, О.У. Стецюк, О.Л. Розенсон
«Клиническая фармакология и терапия», 1997; т.6, №4. (печатается с разрешения редакции)
Первый антибиотик из группы карбапенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980 г. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических соединений этой группы, однако для клинического применения используются только несколько препаратов: имипенем, меропенем, биапенем и панипенем (последние два применяются в основном в Японии). Интерес к этим антибиотикам особенно возрос в последнее время после выхода на рынок в странах Европы (включая Россию) и США нового карбапенема – меропенема. Его появление вызвало вопросы о том, какими преимуществами по сравнению с имипенемом он обладает не только in vitro, но и, прежде всего, in vivo. Это особенно важно в настоящее время, так как все большое количество стационаров переходят на формулярную систему использования препаратов, и вопрос о включении в них карбапенемов представляет существенный интерес.
Спектр активности
С микробиологической точки зрения имеются два существенных различия между меропенемом и имипенемом (табл. 1): меропенем более активен в отношении грамотрицательных бактерий, а имипенем – в отношении грамположительных микроорганизмов. Возникает вопрос, каково же клиническое значение этих различий? Иными словами, можно ли применять меропенем у тех больных, у которых имипенем был неэффективен, и наоборот?
ТАбл. 1. Активность меропенема и имипенема в отношении различных возбудителей (МПК90, мг/л) [1 c доп.]
При терапии синегнойной инфекции необходимо учитывать, что меропенем активнее имипенема. Кроме того, 43,8% имипенем-резистентных штаммов P.aeruginosa сохраняют чувствительность к меропенему [4], хотя контролируемых клинических исследований по этой проблеме не проводилось. Потенциальное клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, так как этот возбудитель часто вызывает инфекции у больных с муковисцидозом [5]. Однако активность in vitro не всегда коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с муковисцидозом, поэтому следует провести клинические исследования меропенема у этих больных.
Рис. 1. Фармакодинамические основы дозирования карбапенемов
Важным свойством карбапенемов является наличие постантибиотического эффекта в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов, однако, нет клинических данных о возможности увеличения интервала дозирования. Именно поэтому и меропенем, и имипенем обычно вводят 3–4 раза в сутки. Не совсем обосновано утверждение, что меропенем можно вводить в максимальной суточной дозе 6 г, а имипенем – только 4 г. Результаты клинических исследований и большой опыт, накопленный в том числе и в России, показывают, что даже для самых тяжелых пациентов достаточно вводить 2–3 г имипенема в сутки. Это, по нашему мнению, справедливо и для меропенема. Исключением являются пациенты с менингитом, которым следует вводить меропенем в более высоких дозах (6 г/сут). В целом, по мнению известного специалиста по химиотерапии профессора S.R. Norrby и его соавторов K. Faulkner и P. Newell (последние являются сотрудниками компании «Зенека»), «в клинических испытаниях, когда проводилось прямое сравнение меропенема и имипенема в одинаковых дозах, показана их равная клиническая эффективность. Принимая во внимание эти результаты, а также микробиологические и фармакокинетические данные, можно считать, что один грамм меропенема эквивалентен одному грамму имипенема» [1].
Безопасность
С точки зрения безопасности наибольшее значение придают влиянию карбапенемов на ЦНС. У больных с бактериальным менингитом меропенем имеет несомненные преимущества вследствие отсутствия просудорожной активности, свойственной имипенему. Однако у пациентов без менингита частота судорог практически не отличалась при применении меропенема и имипенема. По обобщенным данным, она составила 0,38% при применении меропенема (n=3911), 0,43% – имипенема/циластатина (n=1154) и 0,37% – цефалоспоринов (n=1891) [8].
Второй проблемой, которая часто обсуждается при сравнении меропенема и имипенема, является частота развития тошноты и рвоты. Она выше при внутривенном струйном введении имипенема; поэтому его рекомендуют вводить путем внутривенной капельной инфузии в течение 30–60 мин. Меропенем реже (0,8%) вызывает тошноту и рвоту, поэтому его можно вводить внутривенно струйно. Однако, если проанализировать широко цитируемые данные, эти различия являются статистически недостоверными (имипенем/циластатин вызывал тошноту/рвоту у 1,4% больных, p=0,203) [8], а способ введения (струйное введение в течение 5 мин или внутривенная капельная инфузия) в условиях интенсивной терапии не имеет принципиального значения. У детей тошнота и рвота развивалась у 0,8% в группе меропенема и 0,2% в группе цефалоспоринов III поколения. Повышение уровня АЛТ отмечено соответственно у 2,7 и 1,3% детей; АСТ – у 2,6 и 1,4%, [9].
Показания к применению
Учитывая уникальный спектр действия карбапенемов, они нашли широкое применение при самых различных инфекциях. Мы выбрали те показания, которые представляют наибольший интерес с точки зрения эффективности монотерапии и безопасности карбапенемов.
Интраабдоминальные инфекции. При назначении терапии больным с интраабдоминальными инфекциями необходимо учитывать их полиэтиологическую структуру: грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, неспорообразующие анаэробы и их ассоциации. Спектр активности карбапенемов перекрывает все эти возбудители, потому их можно рассматривать как препараты второго ряда при интраабдоминальных инфекциях, развившихся во внебольничных условиях, но как препараты выбора при госпитальных инфекциях, у пациентов после абдоминальных операций (перитониты, абсцессы). В контролируемых сравнительных клинических исследованиях меропенема в дозе 500 мг или 1 г 3 раза в сутки и имипенема в дозе 500 мг 4 раза в сутки не выявлено достоверных различий эффективности, которая составила около 95% в каждой группе [12]. В другом контролируемом исследовании у 160 больных с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями эффективность терапии меропенемом составила 91%, а комбинации цефотаксим 2 г + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки – 100% [13].
Менингит и абсцесс мозга. При лечении инфекций ЦНС основной задачей является не выбор того или иного карбапенема, а решение вопроса: нужно ли вообще применять препараты этой группы? Основными возбудителями первичного бактериального менингита являются S.pneumoniae, N.meningitidis и H.influenzae, на долю которых приходится более 80% всех случаев менингита у детей старше 3 мес и взрослых, причем соотношение различных возбудителей меняется в зависимости от возраста. У детей в возрасте 1–3 мес преобладающим возбудителем является H.influenzae. Учитывая этиологическую структуру первичных бактериальных менингитов, трудно найти место для карбапенемов при лечении первичного менингита; исключение составляют инфекции, вызванные пневмококками со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам III поколения (препаратом выбора в этих случаях является ванкомицин).
В многоцентровом исследовании у детей с бактериальным менингитом без неврологических нарушений эффективность меропенема в дозе 40 мг/кг 3 раза в сутки составила 79%, а цефотаксима в дозе 75–100 мг/кг 3 раза в сутки – 83% [14]. Частота нарушений слуха и неврологических осложнений была сравнимой в двух группах. У взрослых больных менингитом, вызванным преимущественно H.influenzae, S.pneumoniae и N.meningitidis, при лечении меропенемом выздоровели все 23 больных, а при при лечении цефотаксимом или цефтриаксоном – 17 (77%) из 22 [15]. Малый размер групп не позволяет считать эти результаты достоверными. Сравнительная эффективность меропенема и цефалоспоринов при менингитах, вызванных пенициллин-резистентными пневмококками, остается неясной. В двух недавно законченных исследованиях у детей с менингитами, проведенных в регионах с высоким уровнем резистентности пневмококков к антибиотикам (Испания, Южная Африка и др.), не выявлено каких-либо преимуществ меропенема перед цефотаксимом или цефтриаксоном: клиническая эффективность составила 92% в обеих группах, а частота эрадикации возбудителей – 99% [9].
При вторичном посттравматическом менингите или менингите после нейрохирургических вмешательств основными возбудителями являются синегнойная палочка и энтеробактерии, стафилококки (в зависимости от эпидемиологической ситуации в стационаре). В этих случаях, а также при вторичных менингитах, вызванных множественно-резистентными грамотрицательными микроорганизмами, карбапенемы можно рассматривать в качестве препаратов резерва. Была показана эффективность меропенема у небольшой группы больных менингитом, вызванным P.aeruginosa. [16, 17]
В 1996 году опубликовано ретроспективное исследование из Испании, в котором отмечена высокая эффективность имипенема у взрослых и детей с множественными абсцессами мозга, причем имипенем применяли в дозе 3–4 г/сут в течение в среднем 34 дней. Судороги, не связанные с терапией имипенемом, отмечались только у 1 пациента с абсцессом лобной доли [18]. При остром менингите у детей наблюдался гораздо более высокий процент развития судорог: у 7 (33%) из 21, причем, у 6 из них менингит был вызван H.influenzae типа б [19]. В 1993 году в проспективном исследовании при применении имипенема в суточной дозе 2–4 г судороги зарегистрированы у 4 (0,2%) из 1951 пациента, причем у 7% из них имелись сопутствующие заболевания ЦНС и 70% – почечная недостаточность [20]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что эпилептогенная активность имипенема с клинической точки зрения является недостаточно изученной, но с появлением меропенема отпала необходимость в проведении таких исследований. Вследствие этого при назначении имипенема необходимо соблюдать определенные меры предосторожности (снижать дозу при почечной недостаточности, не вводить в дозе более 4 г/сут, не вводить внутривенно струйно, тщательно наблюдать больных с поражением ЦНС). Меропенем является сравнительно новым препаратом, а опыт его использования у больных с инфекциями ЦНС небольшой, поэтому при его применении необходимо обращать внимание на нежелательные явления со стороны ЦНС.
Нейтропеническая лихорадка. Особого внимания заслуживает возможность применения карбапенемов при нейтропенической лихорадке. Высокая заболеваемость и смертность у этой группы больных, особенно с тяжелой или длительной нейтропенией, требует эмпирического назначения антибиотиков широкого спектра. Классические схемы лечения включают в себя назначение комбинации двух или трех противомикробных препаратов, в то время как карбапенемы можно назначать в виде монотерапии. В ряде клинических исследованиях была показана равная или более высокая эффективность имипенема в суточной дозе 2–4 г по сравнению с таковой классических схем лечения [21, 22]. В настоящее время имипенем разрешен к применению у взрослых больных с нейтропенической лихорадкой. При нейтропенической лихорадке у 958 больных со злокачественными новообразованиями применение меропенема в дозе по 1 г 3 раза в сутки было сравнимо по эффективности с использованием комбинации цефтазидима в дозе 2 г 3 раза в сутки и амикацина в дозе 20 мг/кг/сутки однократно [23]. В сравнительном исследовании меропенема (n=483) и комбинации цефтазидима с амикацином (n=475) эффективность составила 56% и 52% соответственно [24]. Пока меропенем не рекомендован к применению у таких больных, но в будущем, вероятно, нейтропеническая лихорадка станет одним из показаний к его назначению.
Анализ стоимости
При анализе стоимости оценивали два показателя: стоимость препарата и стоимость его введения на курс лечения. Этот метод позволяет оценить часть затрат на проведение терапии без учета ее клинической эффективности. Если клиническая эффективность двух схем терапии одинакова, что является очевидным по результатам многочисленных контролируемых клинических исследований имипенема и меропенема, то анализ стоимости может иметь определяющее значение для выбора лекарственного препарата. Ниже приведен анализ стоимости имипенема и меропенема при лечении перитонита у взрослого пациента (табл. 3, 4).
Табл. 3. Стоимость имипинема (Тиенам) и меропенема (Меронем *) и стоимость введения антибиотиков
* закупочная стоимость у производителей с учетом 10% пошлины,
** прейскурант цен на медицинские услуги Смоленской областной клинической больницы, 1997 г.
*** 1 доллар США = 5850 рублей.
Табл. 4. Стоимость применения имипинема (Тиенам) и меропенема (Меронем) при перитоните у взрослого
Дозы обоих антибиотиков взяты из расчета по 0,5 г 4 раза в сутки при курсе лечения 10 дней. Различался только способ введения препаратов: имипенем в виде внутривенных инфузий, а меропенем в виде внутривенных инъекций. Стоимость меропенема и его внутривенного струйного введения на курс лечения перитонита у взрослого пациента на 1,3 миллиона рублей (222 доллара США) превышает стоимость имипенема при внутривенном инфузионном введении. Эта разница, несмотря на достаточное различие в стоимости введения антибиотиков – внутривенная инфузия имипенема за 10 дней терапии на 85,94 доллара США дороже внутривенной инъекции меропенема – связана с более высокой стоимостью нового карбапенема. Подобный анализ стоимости имипенема и меропенема при лечении 7-летнего ребенка с массой тела 25 кг показал, что стоимость меропенем>а и его внутривенного струйного введения на курс лечения на 400000 рублей (68 долларов США) превышает стоимость имипенема и его внутривенного инфузионного введения.
Заключение
Появление меропенема значительно повысило интерес к карбапенемам, но врачи не должны считать, что получили принципиально новый антибиотик. Как видно из табл. 5, имипенем и меропенем являются весьма близкими препаратами. Эксперты независимого журнала «The Medical Letter» считают, что «меропенем является достаточно дорогим новым парентеральным антибиотиком, сходным с имипенемом, с возможно более низким просудорожным потенциалом. Меропенем, как и имипенем, может использоваться для лечения госпитальных инфекций, вызываемых возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. При лечении интраабдоминальных инфекций или бактериального менингита меропенем не имеет принципиальных преимуществ перед более известными и менее дорогими препаратами» [23]. При решении вопроса о выборе карбапенемного антибиотика основными аргументами должны быть, по нашему мнению, локализация инфекции (при инфекциях ЦНС следует отдавать предпочтение меропенему) и стоимость препарата. Что касается микробиологических и фармакокинетических отличий, то до получения результатов контролируемых клинических испытаний, они не могут являться определяющими. Мы не должны путать понятия «монотерапия карбапенемами» и «монополия» на их применение, которое неизбежно приведет к появлению и распространению устойчивости среди микроорганизмов. Однако не следует также рассматривать карбапенемы как препараты «глубокого резерва», назначая их только больным в критическом состоянии, когда отсутствует эффект от антибактериальной терапии. В будущем реальными преимуществами будут обладать новые карбапенемы с активностью в отношении MRSA и энтерококков; более длительным периодом полувыведения, позволяющим применять антибиотик 1 раз в сутки; возможностью перорального приема. Однако, и при оценке возможностей их применения решающими аргументами должны стать результаты контролируемых клинических исследований.
Табл. 5. Сравнение имипенема и меропенема
С.В.Яковлев, В.П.Яковлев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, Институт хирургии им.А.В.Вишневского РАМН, Москва Меропенем, так же как имипенем, относится к классу карбапенемовых антибиотиков. Оба препарата имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо, в связи с чем принадлежат к группе бета-лактамных антибиотиков.
Имипенем, первый препарат из класса карбапенемов, обладает широким спектром антибактериального действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. К недостаткам имипенема относится его выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек — дегидропептидазой-1. В результате инактивации имипенема почечной дегидропептидазой с мочой выделяется лишь 5-40% от введенной дозы препарата. В связи с этим имипенем в качестве самостоятельного препарата не применяется. С целью предупреждения метаболизма имипенема в почках его применяют вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы — циластатином. Циластатин не обладает антибактериальной активностью и применяется вместе с имипенемом только с целью предупреждения инактивации имипенема в почках, в результате чего экскреция с мочой неизмененного имипенема увеличивается до 70% и более.
Меропенем отличается значительно более высокой стабильностью к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы, в связи с чем не требуется одновременного применения ингибиторов энзима типа циластатина. Кроме того, меропенем, в отличие от имипенема, не обладает нефротоксическими свойствами, что также объясняет возможность применения меропенема без циластатина [13].
Меропенем обладает расширенным спектром антимикробного действия, включающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы; спектр действия меропенема аналогичен спектру имипенема (табл. 1 и 2).
Меропенем проявляет активность в отношении грамположительных микробов — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus и других коагулазонегативных стафилококков [1, 21], но в меньшей степени, чем имипенем. Высокой активностью обладает меропенем в отношении стрептококков (Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), ингибируя 90% штаммов в концентрациях 0,009-0,86 мг/л [1, 21]. Большинство штаммов Enterococcus faecalis были чувствительны или умеренно чувствительны (МПК 90 составляли 8 мг/л и ниже), a Enterococcus faecium — резистентны к меропенему, как и к имипенему [23]. В отношении стафилококков и энтерококков меропенем значительно более активен, чем цефалоспорины III поколения и гентамицин, в отношении стрептококков превосходит по активности ципрофлоксацин.
Меропенем проявляет активность в отношении анаэробных бактерий. Препарат в концентрациях 0,06-4 мг/л задерживает рост штаммов Bacteroides fragilis, группы Bacteroides fragilis и Fusobacterium spp., проявляя активность, аналогичную имипенему. Меропенем активнее имипенема в отношении клинических штаммов Clostridium perfringens, Clostridiiim difficile, Veillonella spp. и Peptococcus spp. Другие анаэробные бактерии (Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp. и др.) также чувствительны к меропенему. Во многих случаях меропенем превосходил по активности метронидазол, клиндамицин и цефокситин (препараты с выраженной антианаэробной активностью) в отношении анаэробных микроорганизмов [24, 37, 44].
Меропенем проявляет синергидное действие в отношении резистентных к метициллину штаммов S. aureus в комбинации с ванкомицином, тейкопланином, пенициллинами (пиперациллином, ампициллином) и цефалоспоринами (цефазолином, цефметазолом, цефотиамом и др.). Бактерицидное действие меропенема в отношении Pseudomonas aeruginosa повышалось при добавлении гентамицина [44].
Меропенем обладает бактерицидным действием в концентрациях, близких к минимальным бактериостатическим. Препарат вызывает гибель микробной клетки, связываясь с пенициллинсвязывающими белками и нарушая синтез клеточной стенки. Меропенем обладает высокой стабильностью к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с чем проявляет активность в отношении многих резистентных к другим препаратам микроорганизмов [13].
В отличие от большинства других бета-лактамных антибиотиков, меропенем проявляет выраженный постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных бацилл; постантибиотический эффект наблюдается также в отношении S. aureus, P. aeruginosa, В. fragilis, Б. faecalis, причем в ряде случаев он длится дольше, чем в случаях с имипенемом [11, 32].
После внутривенного введения меропенема концентрации в крови увеличиваются с повышением дозы. Максимальные концентрации препарата в крови после однократной внутривенной инфузии 250 мг составляли 12-16 мг/л, 500 мг — 25-27 мг/л, 1 г — 53-62 мг/л, 2 г — выше 100 мг/л [2]. Период полуэлиминации меропенема составляет около 1 часа вне зависимости от введенной дозы. Фармакокинетические параметры меропенема представлены в табл. 3.
Меропенем хорошо распределяется в организме, проникая в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость. Концентрации антибиотика в тканевой жидкости составляют 86-110% от концентраций в крови, в костном мозге — 93-105%, в слизистой бронхов — 38%, в бронхиальном секрете — 20-52%, в спинномозговой жидкости — 1-52%, в гинекологических тканях — 9-46%, в легких — 40%, в перитонеальной жидкости — 60-220%, в плевре — 24%, в мокроте — 1-13%, в миндалинах — 60% [20].
Выводится меропенем почками клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. Большая часть меропенема (до 98%) выводится с мочой в виде неизмененного препарата и в виде метаболитов [16]. Экскреция меропенема с мочой в неизмененном виде составляет 54-79% от введенной дозы, что свидетельствует о стабильности молекулы к действию почечной дегидропептидазы. Около 2% препарата выводится с фекалиями, а остальная часть — с мочой в виде неактивных метаболитов [44].
Фармакокинетические свойства меропенема аналогичны имипенему при его введении с циластатином [33].
Фармакокинетика меропенема меняется в крайних возрастных группах. Период полуэлиминации снижается с увеличением возраста детей: у недоношенных детей он равен 3 ч, у доношенных детей —2 ч, у детей в возрасте 3-5 месяцев — 1,4-2,3 ч, у детей в возрасте 6-23 месяцев — 1,1-1,5 ч, у детей в возрасте 2-12 лет — около 1 ч. У новорожденных отмечается снижение общего и почечного клиренсов, а также величина экскреции антибиотика с мочой, по сравнению со взрослыми [44].
У пожилых людей (старше 65 лет) наблюдается снижение общего и почечного клиренсов меропенема без существенного увеличения других параметров фармакокинетики [28].
При нарушении функции почек наблюдается снижение общего и почечного клиренсов, количества экскретируемых с мочой неизмененного препарата и его метаболитов, а также увеличение периода полувыведения, который при тяжелой почечной недостаточности достигает 7 ч [27).
Высокая антибактериальная активность, широкий спектр действия, включающий аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, небольшая частота резистентности микробов, объясняют возможность применения меропенема в качестве монотерапии различных госпитальных инфекций, прежде всего тяжелых и жизнеопасных. Многочисленные контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность меропенема при монотерапии инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекций, сепсиса, менингита, как у взрослых, так и у детей различных возрастных групп.
Наибольший интерес вызывает возможность использования меропенема в качестве начальной эмпирической монотерапии особо тяжелых внутрибольничных инфекций — в реанимации и у больных с агранулоцитозом.
1. Инфекции в реанимации
Инфекции являются наиболее частым осложнением у больных, находящихся в реанимационном отделении, и являются ведущей причиной летальности этих больных. В отделениях интенсивной терапии риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем у больных в отделениях общего профиля: инфекции в реанимации составляют 25% от всех госпитальных инфекций [43]. Наиболее частыми и опасными среди них являются инфекции нижних дыхательных путей, летальность при которых в среднем составляет 33% и увеличивается при пневмонии, вызванной синегнойной палочкой до 70% [41,43]. Наиболее частыми возбудителями инфекций в реанимации, по данным EPIC Study [41], являются различные стафилококки и P. aeniginosa. Частыми патогенами являются также другие грамотрицательные бактерии, прежде всего Klebsiella spp., Enterobacter spp., E. coli, Proteus spp., Acinetobacter spp. В большинстве случаев эти микроорганизмы характеризуются устойчивостью ко многим антибактериальным средствам. Как правило, лечение этих больных носит эмпирический характер, т.к. должно начинаться неотложно при первых признаках инфекции.
До настоящего времени общепринятым подходом к лечению этих больных было назначение бета-лактамного антибиотика (уреидопенициллина или цефалоспорина III поколения) в комбинации с аминогликозидом. Широкий спектр антимикробной активности меропенема позволяет применять его в качестве монотерапии у данных больных. Меропенем отвечает всем требованиям, предъявляемым к оптимальному антибактериальному средству для монотерапии инфекций в реанимации.
Клиническая эффективность меропенема при инфекциях в реанимации изучена в 3 исследованиях. В исследовании фирмы Zeneca [29] 17 больных с тяжелой домашней пневмонией, госпитализированных в реанимацию, и 52 больных с пневмонией, развившейся в реанимации, получали меропенем в/в в дозе 1 г три раза в день. На фоне лечения положительный клинический эффект был достигнут у 14 из 17 больных первой группы (82%)и 38 из 52 больных второй группы (73%), что подтверждает возможность монотерапии меропенемом тяжелых инфекций дыхательных путей.
В двух исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности меропенема и имипенем/циластатина. В работе F. Colardyn [7] 204 больных с различными тяжелыми инфекциями в реанимации получали лечение меропенемом (1 г х 3 р/д) или имипенем/циластатином (1 г х 3 р/д), причем около 60% больных находились на ИВЛ. Положительный клинический эффект при применении меропенема и имипенема составил соответственно 80 и 77% (при инфекциях нижних дыхательных путей — 75 и 75%, при интраабдоминальной инфекции — 82 и 81%), бактериологический эффект был достигнут у 67 и 63% больных. Суперинфекция на фоне лечения наблюдалась у 11 и 12% больных, колонизация — у 12 и 16% больных. Частота побочных эффектов и летальности также не различались в двух группах больных. В другом многоцентровом исследовании [14] 133 больных в реанимации получали меропенем (1 г х 3 р/д) или имипенем/циластатин (1 г х 3 р/д). Наиболее частыми инфекциями были пневмония (74), сепсис (28), интраабдоминальная (20); средняя сумма баллов по Apache II у этих больных составила соответственно 15.2 и 17.7. Среди патогенных микроорганизмов, выделенных до лечения, преобладали грамотрицательные бактерии, наиболее часто наблюдались P. aeruginosa (30%), Н. influenzae (22%), E. coli (13%); среди грамположительных бактерий преобладал S. aureus (32%). Положительный клинический и бактериологический эффекты при применении меропенема были достигнуты у 83,6 и 79,1% больных, при применении имипенема — у 72,7 и 69,1% больных. Переносимость препаратов была одинакова.
Проведенные исследования показали одинаковую высокую клиническую эффективность меропенема и имипенем/циластатина при лечении тяжелых инфекций в реанимации и возможность применения меропенема в качестве эмпирической монотерапии.
II. Инфекции у больных с агранулоцитозом
Риск развития локальной или системной инфекции у больных с агранулоцитозом при снижении количества нейтрофилов в крови менее 500 в 1 мкл составляет 60% и более и прямо зависит от продолжительности периода агранулоцитоза. Инфекции при агранулоцитозе являются ведущей причиной летальности этих больных. Ранняя и своевременная адекватная антибактериальная терапия уменьшает риск прогрессирования инфекции и улучшает прогноз. Больные с агранулоцитозом и лихорадкой свыше 38°С или другими признаками инфекции требуют неотложной антибактериальной терапии. В последние годы наблюдается отчетливая тенденденция к увеличению частоты грамположительных бактерий (стафилококков и стрептококков) в этиологии инфекционных осложнений при агранулоцитозе, однако часто встречаются также E. coli, К. pneumoniae, другие Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Наиболее изученными схемами начальной эмпирической терапии этих больных является применение цефтазидима в качестве монотерапии или комбинированное применение цефтазидима (или уреидопенициллина) с аминогликозидом. Спектр антимикробной активности меропенема не уступает цефтазидиму (а в отношении грамположительных бактерий превосходит), что позволяет применять его в качестве эмпирической монотерапии.
Возможность применения меропенема при агранулоцитозе изучена в работе H.Sugiyama с соавт. [42], показавших, что меропенем в дозе 3 г в сутки приводил к положительному клиническому эффекту у 59% больных, при этом частота побочных эффектов не превышала 3%.
В двух исследованиях проведена сравнительная оценка меропенема и цефтазидима. В многоцентровом исследовании [30] 112 больных получали меропенем в дозе 1 г три раза в день в течение в среднем 10,7 дней, 109 больных получали цефтазидим в дозе 2 г три раза в день в течение 11,3 дней. Среди выделенных микроорганизмов превалировали грамположительные бактерии (80%). До лечения 31% штаммов бактерий были устойчивы к цефтазидиму и только 19% — к меропенему. Положительный клинический эффект в случае лихорадки без документированной инфекции на фоне применения меропенема и цефтазидима составил 72 и 72%, при клинически документированной инфекции — 60 и 46%, при бактериемии — 69 и 37%, при бактериемии с очагом инфекции — 13 и 19%. На фоне лечения достигнута элиминация 72 и 60% штаммов бактерий соответственно.
Побочные эффекты зарегистрированы у 1 и 4% больных. A.Del Favero [10] приводит результаты монотерапии меропенемом или цефтазидимом 248 больных с агранулоцитозом. Положительный клинический эффект был достигнут у большинства больных, ухудшение отмечено только у 11% больных, получавших меропенем, и у 9% больных, получавших цефтазидим.
В работе A.Cometta с соавт. [8] исследована сравнительная эффективность меропенема в дозе 3 г в сутки и цефтазидим + амикацин (6 г в сутки и 20 мг/кг в сутки); средняя длительность лечения в обеих группах составила 7 дней. Положительный клинический эффект при первичной терапии был достигнут у 56 и 52% больных, причем средние сроки нормализации температуры были меньше при применении меропенема — 3 дня и 5 дней. У больных с бактериемией, вызванной грамотрицательными бактериями, эффект меропенема был выше (70%), чем комбинированной терапии (54%). Частота побочных эффектов составила соответственно 3,7% и 6%.
Приведенные исследования показывают эффективность меропенема при лечении лихорадящих больных с агранулоцитозом и возможность его применения в качестве начального средства эмпирической монотерапии.
Бактериальный менингит до настоящего времени остается серьезной проблемой с высоким уровнем летальности (около 30%). Наиболее частыми патогенными микроорганизмами при этом заболевании являются S. pneumoniae, N. meningitidis, Н. influenzae; реже у детей наблюдается Listeria monocytogenes [25]. В связи с высокой активностью меропенема в отношении указанных возбудителей, хорошим проникновением препарата в ЦНС перспективным является применение меропенема для лечения этой тяжелой инфекции. Кроме того меропенем, в отличие от имипенема, не обладает токсическим действием на ЦНС, не проявляет эпилептогенной активности и не вызывает судорожного синдрома [25]. Имипенем в связи с наличием перечисленных недостатков не нашел применения при лечении инфекций ЦНС, в то же время в нескольких работах показана эффективность и безопасность меропенема при менингитах у детей [26, 38].
Эффективность меропенема сравнивали с эффективностью цефалоспоринов III поколения — цефотаксимом и цефтриаксоном. Доза меропенема у детей составила 40 мг/кг три раза в день, средняя длительность лечения — 10 дней. На фоне применения меропенема и препаратов сравнения клинический эффект был достигнут у всех детей, элиминация микроорганизмов из спинномозговой жидкости через 18-36 часов лечения наблюдалась в 100% при применении меропенема и 95-98% при применении цефалоспоринов. На фоне лечения не отмечено развития судорог или снижения слуха, связанного с действием препаратов. Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности меропенема при менингите у детей, сравнимой с эффективностью стандартных лекарственных средств — цефотаксима и цефтриаксона.
В последние годы увеличилось количество внутрибольничного сепсиса, главным образом за счет увеличения использования различных инвазивных диагностических и лечебных манипуляций, внутривенных катетеров; летальность при этом заболевании достигает 20%. Лечение сепсиса подразумевает использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия, охватывающего основных возбудителей (стафилококки, стрептококки, Enterobacteriaceae); как правило, применяют комбинацию двух или трех препаратов. Широкий спектр действия меропенема позволяет назначать его при сепсисе в качестве монотерапии. В исследовании C.Solberg с соавт. [40] проведено сравнительное изучение эффективности меропенема (1 г три раза в день) и комбинации цефтазидима (1-2 г три раза в день) и амикацина (15 мг/кг/день). Положительный клинический эффект при применении меропенема составил 92%, при применении цефтазидим + амикацин — 94%. Элиминация микроорганизмов после лечения достигнута у всех больных. В группе больных, получавших цефтазидим + амикацин наблюдался 1 случай рецидива инфекции. Частота легких и умеренных побочных эффектов составила соответственно 25 и 15%. Данные результаты показывают возможность применения меропенема в качестве монотерапии больных сепсисом.
Клиническая эффективность меропенема при различных госпитальных инфекциях в отделениях терапевтического и хирургического профиля изучена в контролируемых исследованиях.
Показана высокая клиническая эффективность меропенема при лечении тяжелых госпитальных пневмоний [31,39] — клинический эффект был достигнут у 81-89% больных, бактериологический эффект — у 71-89% больных, а также при лечении внутрибольничных обострений хронического бронхита [15] — эффективность составила соответственно 98% и 88%. В этих же исследованиях показано, что эффективность меропенема не уступает эффективности имипенем/циластатина (при этом переносимость меропенема была лучше), а также комбинации цефтазидима с аминогликозидом (амикацином или тобрамицином).
В исследовании O.Ciofu с соавт. [5] показана возможность высокоэффективного применения меропенема у больных с муковисцедозом, а в другой работе [4] установлено, что эффективность меропенема в дозе 75 мг/кг в сутки у больных с муковисцидозом такая же, как цефтазидима в дозе 150 мг/кг в сутки, при этом чувствительность основного возбудителя (P. aeniginosa) к меропенему была выше, чем к цефтазидиму.
При лечении осложненных инфекций мочевы водящих путей меропенем и имипенем/циластатин в дозе 500 мг два раза в день показали одинаковую бактериологическую (75 и 75%) эффективность, однако клинический эффект был выше при применении меропенема (97 и 90%) [35].
В исследовании D.Hemsell [17] изучена сравнительная эффективность меропенема (500 мг три раза в день) и комбинации клиндамицина (900 мг три раза в день) с гентамицином (1,5 мг/кг три раза в день) у больных с гинекологической инфекцией. Положительный клинический и бактериологический эффект при применении меропенема достигался у 98 и 95% больных, при применении клиндамицин + гентамицин — у 99 и 100% больных, что свидетельствует о возможности проведения монотерапии при этой патологии, для которой характерна инфекция полимикробной этиологии.
В нескольких исследованиях изучена возможность применения меропенема в хирургии при лечении интраабдоминальной инфекции. Эта инфекция, как правило, бывает смешанной (аэробно-анаэробной) этиологии, причем в большинстве случаев выделяется не один, а несколько патогенных микроорганизмов, что объясняет проведение комбинированной антибактериальной терапии. Меропенем, благодаря своему уникальному спектру антимикробного действия (аэробы и анаэробы), позволяет осуществлять монотерапию при этой тяжелой инфекционной патологии. Показана одинаковая клиническая эффективность меропенема и имипенем/циластатина [3, 22, 36], меропенема и цефотаксим/метронидазола [19], меропенема и клиндамицин/тобрамицина [9] при лечении тяжелых интраабдоминальных инфекций. Клиническая эффективность меропенема в этих исследованиях составила 92-100%, бактериологическая эффективность — 84-95%.
Меропенем применяется парентерально в виде 5-минутного внутривенного введения или 15-30-минутной внутривенной инфузии. Рекомендуемые дозы антибиотика составляют 0,5-1 г с 8-часовым интервалом в зависимости от вида и тяжести инфекции. При тяжелых инфекцийх суточная доза может быть увеличена до 6 г. У больных с нейтропенией препарат применяют по 1 г каждые 8 ч, а у больных менингитом — по 2 г с теми же интервалами.
У больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 0,6-3 л/ч рекомендуют увеличить интервал между дозами до 12 ч; при клиренсе креатинина ниже 1,5 л/ч снижают также на 50% дозу препарата. У больных, получающих гемодиализ, интервал между дозами увеличивают до 24 ч [44].
У детей в возрасте от 3 мес до 12 лет меропенем применяют внутривенно в дозах 10-20 мг/кг с 8-часовым интервалом в зависимости от вида и тяжести инфекции. У детей с агранулоцитозом и эпизодами лихорадки меропенем применяют по 20 мг/кг с 8-часовым интервалом, а у детей с менингитом — по 40 мг/кг с тем же интервалом.
Переносимость меропенема при внутривенном (болюсном или инфузионном) или внутримышечном введении в суточных дозах от 1,5 до 6 г хорошая, как и других бета-лактамных антибиотиков, использованных в сравнительных исследованиях. При анализе переносимости меропенема в контролируемых исследованиях у 3125 больных показано, что частота побочных эффектов составила 20% в сравнении с 17% при применении препаратов сравнения у 2886 больных; частота серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, составила соответственно 1,4 и 1,8% [34]. Наиболее частыми побочными эффектами при применении меропенема были диарея (4,3%), тошнота/рвота (3,5%), сыпь (2,3%), головная боль (2%), зуд (1,2%).
Судороги при лечении меропенемом наблюдались с такой же частотой (0,38%), как и при применении других антибактериальных препаратов. В отличие от имипенем/циластатина, меропенем не индуцировал судороги у больных с менингитом [25, 34]. Имипенем/циластатин чаще, чем меропенем вызывал тошноту/рвоту и воспаление в месте введения препарата. Хорошая переносимость меропенема отмечена у взрослых, детей и стариков и не изменялась у больных с почечной недостаточностью.
На фоне применения меропенема наблюдалось транзиторное изменение лабораторных показателей: чаще были отмечены тромбоцитоз (2,4%), эозинофилия (1,2%), небольшое повышение трансаминаз — АЛТ (7%) и ACT (5,6%). Частота изменения лабораторных показателей при применении меропенема и препаратов сравнения (имипенем/циластатин, цефтазидим +/- аминогликозид, клиндамицин + аминогликозид) не различались.
Применение меропенема в дозе 500 мг три раза в день в течение 7 дней практически не оказывало влияния на микрофлору кишечника. На фоне применения меропенема не отмечено случаев псевдомембранозного колита, вызванного С. difficile [44].
Сравнительная активность меропенема и других антибактериальных преператов в отношении клинических штаммов анаэробных микроорганизмов (Edwards, 1995, в модификации)
| Микроорганизмы | Меропенем | Имепенем | МПК (90), мг/л | Цефтазидим | Цефотаксим | Пентамицин | Ципрофлоксан | Грамположительные аэробы | S.aureus чувствительные к метициллину 0,25 | 0,13 | 16 | 4 | 8 | 0,5 | S.epidermidis чувстви- | тельные к метициллину 4 | 1->16 | 16 | 64 | 16 | 16 | S. saprophyticus | 0,5 | 0,06 | 32 | 0,5 | 0,06 | 8 | S. pyogenes | 128 | >128 | 128 | 4 | L. monocytogenes | 0,25 | 0,25 | 128 | 128 | 2 | 1 | Грамотрицательные аэробы | E. coli 128 | 32 | Y. enterocolitica | 0,06 | 0,5 | 0,5 | 0,13 | 4 | 0,13 | V. cholerae | 0,25 | 2 | — | — | 2 | — | P. multicida | 0,13 | 1 | 4 | 0,5 | 8 | 0,016 | L. pneumophila | 0,06 | 0,25 | 1 | — | 1 | — | H. influenzae | 0,13 | 4 | 0,25 | 0,06 | 8 | 0,016 | N. gonorrhoeae (чувств. и резист. | к пенициллину 0,03 | 0,25 | 0,03 | 0,03 | 16 | 0,008 | N. meningitidis | 0,016 | 0,13 | >0,25 | 8 | 16 | 128 | >64 | 2 | P. putida | 8 | 2 | 8 | 64 | 2 | 0,5 | B. cepacia | 8 | 32 | 16 | >32 | 128 | 8 | P. fluorescens | 8 | 8 | 16 | 64 | >128 | 8 |
| |||
Сравнительная активность меропенема и других антибактериальных препаратов в отношении клинических штаммов анаэробных микроорганизмов
| Микроорганизмы | МПК 90, мг/л | ||||
| Меропенем | Имепенем | Цефокситин | Метранидазол | Клиндамицин | |
| Bacteroides fragilis | 0,51 | 0,58 | 18,8 | 1,8 | 8,5 |
| Группа B.fragilis | 0,6 | 1,01 | 43,3 | 1,17 | 43,9 |
| Clostridium difficile | 1,82 | 7,58 | >100 | 0,32 | 45,14 |
| Clostridium perfringens | 0,03 | 0,24 | 0,75 | 0,89 | 2,45 |
| Fusobacterium spp. | 0,31 | 0,58 | 2,54 | — | — |
| Peptostreptococcus spp. | 0,5 | 0,34 | 2,25 | 78,73 | 3,07 |
Фармакокинетические параметры меропенема после 30-минутной внутривенной инфузии в дозах 0.25, 0,5 и 1,0 (Вах е.а., 1989)
| Доза, г | ||||
| Параметры | 0,25 | 0,5 | 1,0 | Среднее значение |
| С макс, мг/л | 12,1 | 25,6 | 55,4 | — |
| AUC, мг/л-ч | 14,4 | 30,1 | 66,9 | — |
| Т 1/2, ч | 1,01 | 0,97 | 0,96 | 0,98 |
| Общий клиренс, мл/мин | 300 | 283 | 254 | — |
| Почечный клиренс, мл/мин | 226 | 235 | 199 | 219 |
| Стационарный объем распределения, л | 20,7 | 19,1 | 17,8 | 19,2 |
| Экскреция с мочой, л | 1,15 | 1,09 | 1,15 | 1,13 |
Меропенем обладает широким спектром антибактериального действия, превосходящим другие бета-лактамные антибиотики и другие классы антибактериальных препаратов. Спектр действия меропенема аналогичен спектру другого карбапенемового антибиотика — имипенема. Меропенем превосходит по активности имипенем в отношении грамотрицательных бактерий, но несколько уступает ему в отношении стафилококков.
Меропенем стабилен к почечной дегидропептидазе, поэтому, в отличие от имипенема, применяется без циластатина. Для имипенема характерны нефротоксические свойства, выраженность которых уменьшается в присутствии циластатина. Меропенем с этой точки зрения является более безопасным препаратом, т.к. не обладает нефротоксическим действием.
Важное различие между меропенемом и имипенемом заключается в наличии у имипенема нейротоксических свойств, главным образом у больных с инфекцией или другими заболеваниями центральной нервной системы, что проявляется большой частотой развития судорог у этих больных. По этой причине имипенем не может применяться для лечения менингита [25]. В то же время меропенем не обладает нейротоксическим действием и с успехом назначается больным с инфекцией центральной нервной системы, о чем свидетельствуют приведенные выше клинические исследования.
Применение имипенем/циластатина лимитировано у тяжелых больных, т.к. большие дозы препарата, требуемые для лечения серьезных инфекций, или быстрое в/в введение часто приводит к развитию тошноты и рвоты, что вынуждает прекратить лечение [44]. Меропенем в меньшей степени вызывает эти побочные эффекты, поэтому может вводиться в/в в виде болюса даже в больших дозах, что существенно облегчает применение препарата и снижает стоимость лечения. В фармакоэкономическом исследовании у больных с тяжелой инфекцией показано [18], что стоимость лечения с учетом эффективности при болюсном в/в применении меропенема существенно ниже стоимости инфузионного применения имипенем/циластатина в такой же дозе и стоимости лечения цефтазидим/метронидазолом.
Фармакокинетический профиль меропенема и хорошая переносимость позволяют применять препарат у различных групп больных, в том числе новорожденных, детей, пожилых, больных с почечной и печеночной недостаточностью, больных с различными сопутствующими заболеваниями.
Клиническая эффективность меропенема показана в контролируемых исследованиях у больных с различными госпитальными инфекциями (нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальной, гинекологической, сепсис, менингит), в том числе наиболее тяжелыми — в реанимации и у больных с агранулоцитозом. Антимикробные свойства меропенема позволяют применять его в качестве монотерапии даже при лечении тяжелых инфекций. Наибольшее значение меропенем имеет при лечении тяжелых, жизнеопасных инфекций, в том числе вызванных множественно резистентными штаммами микроорганизмов.