Значение сна для развития ребенка
Все хорошо знают, что человек проводит во сне примерно треть своей жизни. Еще большее место занимает сон в детском возрасте: новорожденный спит в среднем 18 часов в сутки, а сон ребенка в возрасте одного года составляет около 13 часов. Эта закономерность
Все хорошо знают, что человек проводит во сне примерно треть своей жизни. Еще большее место занимает сон в детском возрасте: новорожденный спит в среднем 18 часов в сутки, а сон ребенка в возрасте одного года составляет около 13 часов. Эта закономерность справедлива также и для всех сухопутных животных — в раннем детстве все они имеют минимальную двигательную активность и максимальную продолжительность сна. По мере взросления активность возрастает, а продолжительность сна сокращается [1].
Сон — это естественное, регулярное и необходимое состояние практически любого животного [2]. Чередование сна и бодрствования находится под влиянием циркадных ритмов и регулируется посредством гормональных и средовых факторов. Сон является восстановительным процессом для головного мозга и организма в целом, и о физиологической необходимости сна свидетельствуют, в частности, те многочисленные симптомы, которые возникают в организме подопытных животных, лишенных сна (так называемая «депривация сна») [3].
Роль сна в физиологии и патологии изучается в многочисленных лабораториях во всем мире. Предметами исследования чаще всего служат такие состояния, как бессонница, ночное апноэ, нарколепсия и другие. Кроме того, в последнее время возник особый интерес к изучению роли сна для здоровья ребенка, формирования его познавательных способностей и развития мозга [4, 5].
Цикл сон/бодрствование регулируется, с одной стороны, определенными структурами мозга, а с другой стороны, различными гормонами, продуцируемыми гипоталамусом. Установлено, что для состояния сна и бодрствования характерен различный гормональный профиль. Например, уровень мелатонина наиболее высок в ночное время, и именно мелатонин способствует засыпанию и сну [6].
Показано, что аденозин — нуклеотид, участвующий в генерации энергии для биохимических процессов — постепенно аккумулируется в головном мозге в процессе просыпания, но его количество снижается во время сна. Полагают, что аккумуляция аденозина в дневное время способствует более глубокому сну ночью [7].
В регуляции циркадных ритмов важную роль играет супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса. Эта структура реагирует на влияние внешнего света: под влиянием дневного света она посылает в шишковидную железу сигнал о прекращении синтеза мелатонина.
В регуляции сна принимают участие три процесса, в каждом из которых заключен гормональный, неврологический и средовой компонент:
Со сном тесно связана и зависима от него функция памяти. Быстрая (REM) фаза сна связана с процессом запоминания, в отличие от фазы сна, сопровождающейся медленными волнами (non-REM). Когда лицам, участвующим в каком-либо исследовании, дают определенный материал для запоминания, то в их памяти он лучше всего закрепляется именно после ночного сна.
REM-фаза сна особенно важна для развивающегося организма. Экспериментальные исследования показали, что подавление быстрой фазы сна у подопытных животных в раннем возрасте впоследствии сказывается на проблемах поведения (склонность к агрессии), вызывает стойкие расстройства сна, приводит к снижению массы мозга и увеличивает скорость отмирания нейронов [9].
Согласно онтогенетической гипотезе происхождения REM-фазы сна, активность этой фазы в неонатальном периоде необходима для всего последующего развития центральной нервной системы [10].
В регуляции процесса засыпания и собственно сна особое значение принадлежит обмену триптофана и его производных — серотонина и мелатонина. Из аминокислоты L-триптофана в результате метаболического пути, который контролируется двумя ферментами (триптофан-гидроксилазой и аминокислотной декарбоксилазой), синтезируется серотонин. Серотонин является нейротрансмиттером и регулирует такие состояния, как аппетит, сон, сексуальность, гнев, настроение и др.
При пероральном приеме серотонин не оказывает влияния на ЦНС, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В отличие от серотонина, триптофан и его активный метаболит 5-гидротриптофан, из которого и синтезируется серотонин, проникает через ГЭБ [11]. Эти вещества, присутствующие в продуктах питания, являются эффективными серотонин-эргическими агентами.
В регуляции синтеза мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамина), который вырабатывается шишковидной железой и синтез которого усиливается ночью, непосредственное участие принимает СХЯ. Показано, что для восстановления нормального суточного ритма необходимо воздействие яркого света в утренние часы и снижение освещенности в вечерние. У лиц с нарушением сна определяется низкий уровень мелатонина в крови в ночные часы [12].
Лечение нарушений циркадного ритма, вызванных как медицинскими (нарушение сна, слепота, психоневрологические нарушения, пожилой возраст), так и социальными факторами (сменная работа в ночное время, перелеты в другие часовые пояса) привели к разработке нового типа лекарственных препаратов, которые получили название «хронобиотики». К хронобиотикам относятся такие лекарственные средства, которые способны синхронизировать фазы сна и бодрствования и тем самым восстанавливать физиологический циркадный ритм.
Препаратом, который послужил родоначальником семейства хронобиотиков, является мелатонин [12]. Мелатонин (в дозе 5 мг за два часа до сна) оказался эффективен для более успешной адаптации людей при авиаперелетах с изменением часовых поясов. Он особенно показан для путешественников, пересекающих пять и более часовых поясов, особенно в восточном направлении, но успешно применяется и при пересечении 2–4 часовых поясов. Впоследствии были разработаны такие препараты, как рамелтеон и агомелатин, являющиеся агонистами мелатониновых рецепторов и обладающие более длительным периодом полужизни и более высокой степенью сродства к мелатониновым рецепторам, что, по мнению специалистов-сомнологов, является многообещающим в лечении нарушений циркадного ритма.
Для изучения параметров сна могут использоваться как объективные аппаратные методы обследования, так и данные анкетирования пациентов.
Основным методом в изучении параметров сна является электрофизиологическая методика, получившая название «полисомнография» (ПСГ), при которой одновременно регистрируются электроэнцефалограмма (ЭЭГ), электроокулограмма (ЭОГ), электромиограмма (ЭМГ) и ряд других физиологических показателей. ПСГ используют для диагностики разнообразных состояний, ряд из которых является жизнеугрожающими. К таковым относятся ночное апноэ и ночные нарушения ритма дыхания, нарколепсия, парасомнии, ночные судороги, депрессия с бессонницей и нарушения циркадного ритма. ПСГ является стандартным методом обследования при ночных нарушениях ритма дыхания и показана при нейромышечных расстройствах и нарушениях сна [13].
ПСГ успешно проводилась как у наземных, так и у морских млекопитающих (дельфины). У дельфинов, например (в том числе и у младенцев-дельфинов), обнаружены уникальные особенности «однополушарного сна». Для сохранения нормального дыхательного ритма во время сна реально спит только одно полушарие головного мозга, тогда как другое находится в состоянии бодрствования [14].
Вместе с тем у детей раннего возраста проведение полисомнографии является технически сложным. Поэтому в последнее время одной из распространенных методик стал метод регистрации спонтанной двигательной активности в состоянии сна с помощью прибора «Актиграф». По мнению Ancoli-Israel et al. [15], актиграфия хотя и не является столь же точным методом, как полисомнография, но, тем не менее, более достоверна по сравнению с такими субъективными методами как:
Продолжительность сна в детском возрасте за последние несколько десятилетий уменьшилась во многих странах: в США, например, эксперты считают, что треть детей недополучает здоровый сон.
Установлено, что недостаток сна может проявляться плохим поведением детей. Так, в недавнем исследовании финские ученые доказали, что у детей, у которых продолжительность сна ограничена, повышен риск появления проблем с поведением и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Исследователи из университета Хельсинки и Национального института здоровья Финляндии оценили, каким образом недостаток сна влияет на проблемы с поведением и на появление симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВ ГА). В эксперименте приняло участие 146 девочек и 134 мальчика в возрасте 6–15 лет. Информацию о сне детей получали от родителей, а также благодаря мониторингу сна с помощью специальных устройств, одеваемых на запястье (прибор «Актиграф»). Дети, продолжительность сна которых, согласно показаниям прибора, была менее 7,7 часов, набирали более высокие баллы в психологических тестах на импульсивность и гиперактивность, а также имели более высокий общий балл на проявления СДВ ГА. На основе статистического анализа короткая продолжительность сна оказалась статистически значимым фактором, влияющим на гиперактивность и импульсивность. Однако связи между продолжительностью сна и трудностями засыпания обнаружено не было.
Основной результат исследования заключается в том, что удалось выявить, что короткая продолжительность сна связана с проблемами поведения детей и СДВ ГА.?Короткий сон усиливает симптомы расстройства поведения, поэтому детям необходимо обеспечивать адекватную продолжительность сна, чтобы избежать проявления симптомов расстройства поведения.
Было показано, что проблемы со сном, имевшие место у детей первого года жизни, зачастую сохраняются у этих детей и в более старшем возрасте. В Австралии проведено обследование значительной по численности группы детей 3–4 лет (156 детей), у которых ранее, в возрасте 8–10 месяцев, выявлялись те или иные проблемы с засыпанием и сном. У 32% обследованных детей проблемы со сном оставались и в 3–4-летнем возрасте, причем примерно у половины из них, по оценке психологов, отмечалась склонность к агрессивному поведению и примерно у половины — соматические проблемы. Это свидетельствует о том, что нарушение ритма сон/бодрствование на первом году жизни примерно в трети случаев персистирует и сохраняется в старшем возрасте, оказывая влияние на поведение и самочувствие детей.
На рубеже ХХ и ХХI веков было замечено, что существует ряд различий в поведении и качестве сна у детей, находящихся на естественном или на искусственном вскармливании [16]. В связи с этим, в целях улучшения регуляции циркадного ритма сна и бодрствования, было предложено создание специализированной «Ночной формулы» [17]. Обоснованием для создания такого направления явились данные о том, что полноценный сон и рано установившийся физиологический ритм сон/бодрствование положительно влияют на развитие мозга и познавательную деятельность. Напротив, неполноценный, недостаточный сон оказывает негативное влияние на развитие мозга, особенно на ранних этапах его развития [18].
Правильный суточный ритм с регулярным чередованием сна и бодрствования устанавливается у младенца не сразу. Между 2-м и 4-м месяцами жизни у грудного ребенка происходят наиболее важные изменения в структуре сна, функциях внимания и возбудимости. Со 2-го по 6-й месяцы жизни происходит активное формирование циркадного ритма.
Среди факторов, влияющих на качество сна (его глубину и эффективность) можно выделить как средовые, так и нутритивные факторы. Что касается средовых факторов, то родители должны создать дома обстановку, способствующую формированию циркадных ритмов (светлое и оживленное место днем, темное и спокойное место ночью). Вместе с тем важное значение в настоящее время придается и нутритивным факторам, к которым, в частности, относятся триптофан, сложные углеводы и докозагексаеновая кислота (ДГК). Сочетание этих ингредиентов в составе «Ночной формулы» помогает воспроизвести физиологический ритм сна и бодрствования у детей на искусственном вскармливании.
Значение отдельных нутриентов в составе «Ночной формулы» определяется следующими факторами. Триптофан, являясь незаменимой аминокислотой, поддерживает формирование фазы засыпания. Этот процесс связан с метаболизмом трех соединений: триптофан–серотонин–мелатонин.
Триптофан служит предшественником серотонина и определяет уровень его образования. В свою очередь, серотонин активно участвует в осуществлении в организме ритма сон/бодрствование и играет важную роль в возникновении чувства насыщения. При уменьшении освещенности, в вечернее время из серотонина в шишковидной железе вырабатывается мелатонин [19].
Углеводы смеси способствуют поступлению достаточного количества триптофана в ткани мозга и запуска процесса синтеза триптофан–серотонин–мелатонин. Мальтодекстрин и легко перевариваемый крахмал обеспечивают быстрое всасывание глюкозы в кровь. Под действием инсулина конкурентные триптофану нейтральные аминокислоты покидают кровяное русло и поступают в основном в мышечную ткань. Соответственно возрастает количество молекул триптофана, переходящих гематоэнцефалический барьер. Таким образом, повышение уровня глюкозы в крови улучшает поступление триптофана в ткани мозга [19].
Самостоятельную роль выполняет в составе «Ночной формулы» ДГК. Известно, что длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (в особенности ДГК) необходимы для активности нейротрансмиттеров, которые играют ключевую роль в ритме сон/бодрствование. Кроме того, убедительно доказана роль длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в формировании других фажнейших функций в организме ребенка грудного возраста, в частности, зрительного анализатора [20].
Детская молочная смесь Фрисолак Ночная формула содержит уникальную комбинацию нутриентов для хорошего и глубокого сна ребенка. Улучшая сон, Фрисолак Ночная формула способствует развитию мозга.
Повышенное содержание триптофана, быстро расщепляемые углеводы, докозагексаеновая кислота, гидролизат молочного белка.
Для улучшения качества сна:
Для обеспечения лучшего чувства насыщения:
Для созревания головного мозга и зрительного анализатора:
Снотворное: обзор препаратов
Нарушения сна (инсомния, бессонница) – повторяющиеся неоднократно состояния, когда при достаточных условиях для сна страдает его длительность или качество.
Бессонница может проявляться в разных видах. У человека могут быть сложности с засыпанием, частые ночные пробуждения, раннее пробуждение и невозможность заснуть заново.
Расстройства сна негативно отражаются на бодрствование: человек чувствует себя уставшим, разбитым, физически и психически истощенным, страдает память, концентрация.
С просьбой покупателей дать какое-нибудь хорошее снотворное аптечные работники сталкиваются постоянно.
Средства при нарушениях сна.
Аптечные ЛС при нарушениях сна можно разделить на рецептурные, которые назначаются врачом и безрецептурные. Составы для поддержания сна входят и в состав многих БАД.
Средства, применяемые при нарушениях сна
Рецептурные ЛП
Безрецептурные ЛП
Бланк № 148-1/у-88
Препараты Мелатонина: Мелаксен, Соннован, Мелатонин-СЗ. Мелатонин Эвалар, Велсон, Меларена, Меларитм, Циркадин
Содержащие Мелатонин: Гармония сна
Производные бензодиазепина (кроме Грандаксина): Феназепам, Клоназепам
Селективный небензодиазепиновый анксиолитик: Афобазол
Однокомпонентные БАДы на основе успокаивающих трав: валерианы, пустырника, пиона
Седативные препараты: Монофитопрепараты на основе лекарственных трав : валерианы, пустырника, пиона, мелиссы Многокомпонентные фитопрепараты, наприменр Персен, Персен Форте, Ново-Пассит Комбинированные препараты : Кардиовален, Корвалол, Валокордин, Валосердин, Валемидин, Корвалол Фито
Многокомпонентные БАДы, могут содержать экстракты трав, витамины группы В, С, глицин, магний
Другие лиганды ГАМК (Z-группа): Зопиклон, Золпидем, Залеплон
БАДы с триптофаном
Бланк № 107-1/у
Препараты магния: Магне В6, Магнелис В6, Магнерот
Антагонисты H1-гистаминных рецепторов: Димедрол, Донормил
Гомеопатия: Успокой, Эдас 111, Эдас 911 Пассифлора, Эдас 306 Пассамбра, Нотта, Гомеостресс
Антидепрессанты с седативным действием: Тразадон, Амитриптилин, Миансерин, Миртазапин, Агомелатин
Когда первостольник может дать таблетку «для сна».
Бессонница может быть связана с основным заболеванием (гипертония, тиреотоксикоз, болевой синдром, депрессия, биполярное расстройство, синдром беспокойных ног, синдром обструктивного апноэ сна), приемом лекарственных препаратов (бета-адреноблокаторов (они подавляют эндогенный мелатонин), антидепрессантов группы СИОЗС, стимуляторов, содержащих кофеин), злоупотреблением алкоголя и табака, при абстинентном синдроме вследствие отказа от алкоголя (курения и пр.), бесконтрольным приемом успокоительных и снотворных, нарушением баланса сна и бодрствования, отсутствием адекватных условий для сна.
NB! Пожилым людям, приходящим и просящим дать что-нибудь действенное, потому что им уже ничего не помогает такие препараты не подойдут. Им остается рекомендовать обратиться к врачу.
Еще один повод при для рекомендации конкретного безрецептурного препарата: бессонница на фоне нарушения биоритмов.
Фитоснотворные
Пустырник особенно хорош для людей с гипертонией, поскольку понижает давление, а также снижает частоту и увеличивает силу сердечных сокращений. Многокомпонентные фитопрепараты обладают более сильным успокаивающим действием за счет взаимного усиления компонентов.
Растительные ЛС считаются относительно безопасными, но необходимо помнить о вероятности аллергической реакции. При длительном применении в больших дозах возможна вялость, заторможенность, что надо учитывать при работе, требующей скорости реакции.
Народные любимчики
Валемидин уступает в популярности ЛС с фенобарбиталом, он состоит из смеси растительных настоек с малым количеством димедрола, известным антагонистом Н1-гистаминных рецепторов со снотворным действием. Пустырник и боярышник в составе обусловливают его применение при сопутствующей гипертонии.
Гормон сна
Мелатонин – регулятор биологических ритмов. Основная его функция – передача биохимического сигнала о начале ночи. Поэтому в первую очередь его можно рекомендовать при бессоннице, вызванной нарушением циркадных ритмов при смене часовых поясов, при работе в ночную смену.
Но это еще не все. С возрастом уровень мелатонина снижается, поэтому препараты мелатонина будут эффективны при бессоннице у пожилых. Для геронтологических пациентов важно то, что он не только нормализует засыпание, но и улучшает интеллектуально-мнестические функции мозга. Обычные препараты мелатонина могут не сработать при ночных и утренних ранних пробуждениях, поскольку период выведения составляет от 30 мин. до 2 часов. На рынке имеется препарат продленного действия, Циркадин, предназначенный специально для лиц старше 55 лет (отпускается по рецепту).
Исследования показали низкий уровень мелатонина у людей с неврологическими заболеваниями. Положительное влияние применения показано у людей с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, эпилепсией, головной болью.
Обосновано его применение при бессоннице после травм головного мозга, когда секреция мелатонина может быть нарушена.
Физиологические эффекты мелатонина обширны. Рецепторы мелатонина расположены по всему организму. Он участвует в иммуномодуляции, регуляции эндокринных функций, липидного и углеводного обмена, способен улавливать свободные радикалы. В настоящее время обсуждается его роль в терапии и профилактике онкологических заболеваний (рак молочной железы, особенно трижды негативный, рак простаты, рак желудка и пр.), метаболических нарушений, при сердечно-сосудистых патологиях, нейродегенеративных заболеваниях, в гастроэнтерологической практике, при психических расстройствах.
Интересно : Действие агомелатина, входящего в антидепрессант с седативным действием Вальдоксан основано на стимуляции рецепторов мелатонина в головном мозге.
Мелатонин не вызывает привыкания. Не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Не применяется у лиц младше 18 лет, беременных, кормящих, лиц с аутоиммунными заболеваниями.
Безрецептурный анксиолитик
Афобазол – небензодиазепиновый селективный противотревожный препарат. Хорошо переносится, но эффект по улучшению качества сна развивается постепенно: к 5- 7 дню после начала лечения и достигает максимального эффекта к 4-й неделе. После отмены препарата действие сохраняется еще 1-2 недели. Не вызывает сонливости, не влияет на психомоторные реакции. К нему не формируется привыкание и нет синдрома отмены. Показан при бессоннице, вызванной напряженностью, беспокойством, неспособностью расслабиться, особенно лицам со склонностью к эмоциональной лабильности, эмоционально-стрессовым реакциям.
Альтернативные препараты
Глицин – неоднозначный препарат, по поводу которого мнения специалистов расходятся: а есть ли от него эффект. Все дело в том, что аминокислота с трудом проникает через ГЭБ. И для того, чтобы получить реальный результат необходимы дозы гораздо выше, чем те, которые имеются во всех известных препаратах. С другой стороны, есть исследования( вот и вот ), в которых зафиксировано положительное действие глицина на сон. Одно точно – он безопасен, а эффект плацебо никто не отменял.
Магний принимает участие в торможении нервного импульса, поэтому его дефицит проявляется раздражительностью, повышенной возбудимостью, расстройствами сна. В данном случае подойдут препараты магния.
Интересно: Бессонница может быть вызвана также нехваткой витамина Д, А, группы В.
Гомеопатия – обособленный пласт лекарственных средств, которые, сосуществуют в ГРЛС и аптеках наравне с аллопатическими лекарствами и сбрасывать со счетов их не стоит. Их можно применять у детей, их большой плюс в том, что практически не имеют противопоказаний, кроме индивидуальной чувствительности, беременности.
Нелекарственные средства
Выпускается множество БАД, воздействующих на состояние нервной системы. Их составляющие во многом переняты из лекарственных препаратов. Есть БАД валерианы, пустырника в комбинации с магнием и витаминами группы В, мелатонина, глицина и прочие. Отдельно хочется сказать о триптофане, который в настоящее время присутствует только в БАД. Триптофан – незаменимая аминокислота, из которой при свете образуется серотонин, а в темноте мелатонин. При приеме в качестве дополнения к пище может способствовать улучшению настроения в дневное время и качества сна ночью.
Снова о циркадных ритмах
Научные данные указывают на то, что распорядок дня, согласованный с циркадными ритмами, — это важный аспект здоровой жизни.
Авторы
Редакторы
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Современный человек окружен множеством соблазнов, мешающих ему вовремя лечь спать: полистать инстаграм, посмотреть новый эпизод любимого сериала, поработать, когда все домашние наконец-то спят, сходить в клуб (если пандемия не вносит свои коррективы). Однако сейчас уже не только бабушка, но и ученые говорят о том, что всему свое время. Мы живем на планете Земля, которая вращается и создает для всех нас циркадный ритм. Ученые крайне заинтересованы в его изучении. В исследовании циркадных ритмов живых организмов можно выделить два основных направления: 1) Механизмы клеточных часов — за их открытие уже присудили в 2017 году Нобелевскую премию. 2) Работа вестника ночи — мелатонина, в исследовании которого остается много белых пятен (об этом и поговорим подробно в этой статье).
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Клеточные часы — Нобелевская премия 2017
Хронобиология — наука, изучающая биологические ритмы, — выделяет дневные, приливные, недельные, сезонные и годовые ритмы. В этой статье мы затронем вопросы, связанные с циркадными (от лат. circa — «около, кругом» + dies — «день») ритмами. Циркадные ритмы возникли в результате ежедневных изменений освещенности, вызванных вращением Земли. Циркадные ритмы есть у цианобактерий, грибов, растений и животных. У человека можно наблюдать суточные изменения физиологических параметров: температуры тела, синтеза гормонов (например, кортизола) и ферментов, циклы сна и бодрствования [1], [2].
К середине ХХ века было накоплено уже много данных о циркадных ритмах, и поэтому темой ежегодного симпозиума по количественной биологии в Колд Спринг Харбор в 1960 году стали «Биологические часы». В следующие десятилетия случились главные события в исследовании молекулярных основ циркадных ритмов, за что в 2017 году Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [3].
На модели плодовой мушки ученые показали, что существуют гены, то есть физические носители информации, имеющие влияние не просто на признак (как, например, цвет человеческих глаз или окраска цветков фасоли), а на поведение целого организма — когда ложиться спать; сколько секунд петь брачную песню. Они выделили эти гены (per, tim, dbt) и научились вносить в них изменения, тем самым влияя на поведение. Им удалось распутать полный цикл реакций, которые происходят вокруг ядра и позволяют клетке вести свой собственный внутренний отсчет времени с помощью авторегуляции белковой машины.
Таким образом, на данный момент известно, что суточные ритмы организма поддерживаются работой внутренних клеточных часов. А как же факторы среды?
Факторы среды — водители ритма
Существует связка между внутренними процессами и тем, что происходит вовне, — это водители ритма, синхронизаторы (zeitgebers). Это факторы внешней среды, которые помогают внутренним часам подстраиваться под ее изменения. Наиболее важным водителем ритма является, конечно же, свет. Также к водителям ритма относятся температура, атмосферное давление; для человека важными факторами становятся пищевые привычки, физические упражнения, прием медикаментов.
При быстрой значительной смене часовых поясов (более 4 часов) у человека может возникнуть джетлаг (физиологический синдром, который проявляется в виде бессонницы, усталости, головной боли, потери аппетита и/или расстройств ЖКТ). Причиной этого является рассогласование внутренних суточных часов человека с солнечными часами в новом для него часовом поясе. Состояние джетлага продолжается до тех пор, пока внутренние часы организма не синхронизируются с местным временем благодаря внешним водителям ритма.
И тут мы переходим к следующему направлению исследования циркадных ритмов. Его масштаб — скорее уже весь организм, нежели клетка. Эта история затрагивает смену режимов сна и бодрствования, джетлаг. И важный герой тут — мелатонин.
N.B. Интересно, что в научных публикациях эти направления практически не пересекаются: в статьях про клеточные часы обычно нет упоминаний мелатонина, и наоборот, в статьях, посвященных изучению влияния мелатонина на организм/ткани/клетки, не упоминается белковая машина клеточных часов.
Из истории мелатонина
Параллельно изучению внутренних часов клетки развивались исследования работы водителей ритма. Но здесь по-прежнему остается много вопросов по механизмам этой работы. Сама по себе история открытия мелатонина замечательна:
1917 год. МакКорд и Аллен решили посмотреть, что будет если капнуть экстракт из эпифиза быков на лягушек и головастиков [4]. Удивительно, как ученым приходят в голову такие идеи? Было обнаружено, что кожа подопытных животных мгновенно осветляется. Предположили, что некое вещество, содержащееся в эпифизе быков, приводит к тому, что меланин агрегируется вокруг клеточного ядра.
Меланины — высокомолекулярные пигменты, влияющие на цвет кожи.
1958 год. А.Б. Лернер, дерматолог из Йельского университета, вместе с коллегами выделил из эпифиза быков вышеописанное вещество, изменяющее цвет кожи лягушек [5]. Они рассчитывали, что это вещество будет полезно при лечении кожных болезней. Назвали вещество «мелатонин». Слова «мелатонин» и «меланин» имеют общий греческий корень melos — черный. Дерматологические надежды Лернера и коллег на мелатонин не оправдались, но это открытие не осталось незамеченным.
1968 год. Барри Рид в Австралии изучал суточное (циркадное) изменение окраски рыбок нанностомус Бекфорда (Nannostomus anomalus Steindachner) [6]. Примечательность этой рыбки заключается в том, что на ее теле наблюдается яркая темная полоса днем, а ночью рыбка становится практически прозрачной; на теле проступают три темных овальных пятна: посередине тела, возле анального плавника и у корня хвостового плавника. Рид исследовал периодичность появления полос-пятен у нормальных и ослепленных рыбок, помещал их в условия постоянного освещения и постоянной темноты. Результаты экспериментов представлены в таблице 1. Из результатов эксперимента стало понятно, что на смену окраски скорее влияла освещенность, чем способность рыбок видеть. Изменение окраски занимало 15–30 минут.
| Рыбка | Режим освещения | Дневная полоса  | Ночные пятна  |
|---|---|---|---|
| здоровая | обычный режим день–ночь | днем — есть, ночью — нет | днем — нет, ночью — есть |
| здоровая | постоянная ночь | появляется — исчезает по 24-часовому циклу: в настоящий день — есть, в настоящую ночь — нет | присутствуют постоянно, то есть в настоящий день происходит наложение полос на пятна  |
| здоровая | постоянный день | присутствуют постоянно | никогда не появляются |
| ослепленная | обычный режим день–ночь | смена окраски полностью соответствует режиму здоровых рыбок, неотличима ни по одному из параметров | |
| ослепленная | постоянная ночь | смена окраски соответствует режиму здоровых рыбок в обычном режиме день–ночь | |
| ослепленная | постоянный день | присутствуют постоянно | никогда не появляются |
| здоровая, и ослепленная | постоянная ночь более 1–2 недель | изменения цвета стали беспорядочными и неясными | |
Далее Рид добавлял в аквариум различные соединения с целью найти вещество, которое будет приводить к появлению ночных пятен. Среди исследуемых веществ были мелатонин, серотонин, N-ацетилсеротонин, гармин и другие. Только добавление мелатонина приводило к появлению ночных пятен и исчезновению дневной полосы. Рид предположил, что именно мелатонин отвечает за циркадное появление ночного рисунка на теле нанностомуса in vivo.
В 1975 г. Линч с соавторами, исследуя мелатонин в моче 6 здоровых добровольцев, обнаружили циркадный ритм его наработки эпифизом — концентрация мелатонина значительно отличалась у разных людей, но все они демонстрировали многократное повышение концентрации мелатонина в ночные часы по сравнению с дневными значениями [7]. Видимо, мелатонин умеет не только изменять пятнышки на теле рыбки: циклы концентрации мелатонина оказались универсальны для всех известных животных, растений и грибов. Возникает вопрос: а что делает мелатонин и зачем повышается его концентрация в организме?
Как мелатонин стал вестником ночи
Мелатонин — это очень древняя молекула. Ученые предполагают, что изначальная функция мелатонина в цианобактериях и альфа-протеобактериях заключалась в том, чтобы нейтрализовать активные формы кислорода, которые образовывались в этих одноклеточных в результате их жизнедеятельности. Существует гипотеза, что ранние прокариоты поглотили цианобактерии и альфа-протеобактерии, и в результате последовавшего симбиоза превратились в хлоропласты и митохондрии, соответственно — так мелатонин проник в клетки эукариот [8–10]. У простейших одноклеточных активные формы кислорода активнее вырабатывались в дневное время. Поэтому простейшим бактериям, вероятно, днем требовалось больше мелатонина, а ночью — меньше; так возник суточный ритм мелатонина. При переходе к многоклеточности, когда большинство клеток организма оказывалось буквально погружено внутрь тела и не видело света, потребовалось сообщать всем клеткам внутри организма информацию о том, что происходит снаружи: день или ночь. И многоклеточные организмы приняли цикл мелатонина в качестве сигнальной системы для этой цели.
Свет является главным водителем ритма, влияющим на циркадные ритмы в организме. Вот как система светового оповещения работает у млекопитающих, в том числе у человека. Свет попадает на сетчатку глаза. Кроме всем известных со школы колбочек и палочек, в сетчатке есть ганглиозные клетки, содержащие пигмент меланописин [11]. Сигналы с этих клеток поступают в супрахиазматическое ядро (СХЯ) по зрительному нерву. СХЯ — это главный генератор циркадных ритмов у млекопитающих, расположенный в передней области гипоталамуса. СХЯ передает сигнал в эпифиз (шишковидное тело), где регулируется выработка мелатонина. Есть только одно большое «но»: у млекопитающих (и дневных, и ночных) синтез мелатонина скорее обратно пропорционален освещенности (много мелатонина вырабатывается ночью, а не днем), в отличие от древних одноклеточных, которых мелатонин защищал от свободных радикалов [12]. Связано это с тем, что в темное время суток СХЯ посылает сигнал, который активирует ключевой фермент синтеза мелатонина — арилалкиламин-N-ацетилтрансферазу (AANAT) в шишковидном теле. Фермент начинает энергично синтезировать мелатонин, осуществляя первую реакцию ацетилирования. В качестве субстрата AANAT использует другой индол со знакомым многим названием — серотонин (рис. 1). Таким образом, в шишковидном теле наблюдаются колебания двух индолов: днем в эпифизе много серотонина, а с наступлением ночи и включением фермента AANAT этот серотонин превращается в мелатонин и выделяется в кровь [13], [14].
Рисунок 1. Схема синтеза мелатонина из серотонина в клетках эпифиза.
адаптировано по материалам сайта Medi.ru
Соответственно, длительное чрезмерное освещение приводит к сильно сниженному уровню мелатонина, что неблагоприятно сказывается на состоянии организма. Поэтому физиологи рекомендуют спать ночью, приглушать свет, выключать мониторы/телефоны/гаджеты за час до сна, а утром выходить на яркий солнечный свет.
Рецепторы мелатонина и его рецепторонезависимые эффекты
Что известно о молекулярных механизмах действия мелатонина в организме? По крайней мере часть работы мелатонина осуществляется через его специфические рецепторы. В настоящий момент клонированы три рецептора мелатонина. Эти рецепторы относятся к семейству сопряженных с G-белком рецепторов (G-protein-coupled receptors, GPCRs), функция которых заключается в активировании внутриклеточных путей передачи сигнала. У млекопитающих обнаружены два трансмембранных рецептора — МТ1 и МТ2 (рис. 2) — их кристаллическая структура была опубликована в 2019 году в журнале Nature [15], [16].
Рисунок 2. Структура рецепторов мелатонина MT1 (синий) ) и MT2 (зеленый). Вторичная структура белков (альфа-спирали, бета-слои и петли) выделена более насыщенным цветом. Рецепторы погружены в цитоплазматическую мембрану. Мелатонин (фиолетовый) связывается с рецепторами, что приводит к передаче сигнала в клетку. Рисунок получен на основе структур 6me2 (MT1) и 6me7 (MT2) в программе UCSF Chimera.
МТ1 обнаружены в гипофизе, сетчатке, СХЯ, а чаще всего встречаются на коже человека. МТ1 модулируют активность нейронов, сужение артериальных сосудов, пролиферацию раковых клеток, репродуктивную и метаболическую функции [17], [18]. МТ2 экспрессируются в сетчатке и эпителии. Показано, что активация МТ2 ассоциирована с несколькими функциями в организме: с ингибированием высвобождения дофамина в сетчатке, с индукцией релаксации гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов, с усилением иммунного ответа. Что касается циркадных ритмов, то тут роль МТ2 заключается в сдвиге фазы циркадных ритмов возбуждения нейронов в СХЯ [17], [18]. У амфибий и птиц найден третий рецептор — МТ3, который у млекопитающих пока не обнаружен [19]. Плюс, что примечательно, существуют ядерные рецепторы мелатонина: они принадлежат к ROR/RZR подсемействам; посредством ядерных рецепторов мелатонин может влиять на иммунную и центральную нервную системы [20].
Кроме влияния на процессы в клетке через трансмембранные рецепторы, мелатонин обладает способностью проникать внутрь самой клетки. Происходит это благодаря химической природе вещества, которая позволяет проходить и через гематоэнцефалический барьер, и через мембрану клетки. Такой путь проникновения и работы мелатонина в литературе обобщается под размытым понятием «рецептор-независимые эффекты мелатонина» [21]. Как раз с этими эффектами связывают многочисленные воздействия мелатонина на физиологические процессы: на кровяное давление, на иммунную систему, противоопухолевую защиту и т.д. Из молекулярных механизмов рецептор-независимых эффектов мелатонина известно, что в цитозоле мелатонин взаимодействует с определенными редуктазами, например, с хинон-редуктазой-2. Показано, что этот фермент обеспечивает антиоксидантное воздействие [22]. Другой обнаруженный партнер для связывания мелатонина — кальмодулин. Этот небольшой, высококонсервативный кальций-связывающий белок играет ключевую роль в управлении метаболизмом клетки. Поскольку структуры мелатонина и кальмодулина филогенетически консервативны, взаимодействие кальмодулин—мелатонин, вероятно, представляет собой важный механизм регуляции и синхронизации физиологии клетки [23].
Подведем итоги
Наступила ночь, и вот в эпифизе образовался гормональный сигнал времени — мелатонин. Попробуем ответить на поставленный выше вопрос: а что делает мелатонин и зачем повышается его концентрация в организме?
Первое. Для мелатонина показана способность поддерживать и корректировать внутриклеточные циркадные ритмы: доказана эффективность приема мелатонина в уменьшении и сокращении джетлага [24]. При сбое ритма мелатонин помогает привести внутренние часы в соответствие солнечным часам. Как он это делает? Видимо, влияя на СХЯ и осуществляя обратную связь. Для механизма этой обратной связи показано, что прием мелатонина днем вызывает активацию СХЯ [25]. Значительную роль в этой активации, по-видимому, играют рецепторы мелатонина, MT1 и MT2, которые находятся на мембране клеток СХЯ. Так что тут мы видим, что мелатонин действительно является активным участником циркадных ритмов.
Второе. С наступлением ночи мелатонин, кроме переключения фазы циркадных ритмов в нервной системе, выделяется в кровь и разносится по всему организму. Мы знаем, что молекула теоретически способна проникнуть в любую клетку организма и провести там некую работу. И все эти влияния мелатонина не только убирают усталость и обеспечивают качественный сон, но и участвуют в защите от злокачественных новообразований [26]. И наоборот, сбой ритмов, видимо, провоцирует развитие онкологических и нейродегенеративных заболеваний [27], [28]. К сожалению, молекулярные механизмы этих эффектов мелатонина и циркадных ритмов в целом изучены гораздо слабее.
Одно можно сказать точно: циркадные ритмы, их водители (в том числе мелатонин) и физиологические проявления (например, сон и отдых), видимо, гораздо сильнее связаны с благополучной работой нашего тела, чем мы привыкли думать. Есть над чем поразмыслить современному человеку, пренебрегающему здоровым сном и жертвующему ночными часами ради работы или просмотра фильмов.