мимикрируют что это значит клетки
Феномен «молекулярной мимикрии»
Вы очень часто спрашиваете, почему развивается то или иное заболевание, и зачастую слышите ответ, что причины (этиология) многих аутоиммунных заболеваний не известны. Но это не значит, что не ведутся исследования по выявлению и изучению причин развития тех или иных болезней. Знание этиологии этих заболеваний, возможно, в будущем приведёт к разработке мер по первичной профилактике.
Конечно же ревматологи не монополисты в изучении аутоиммунных болезней. Но просто такие заболевания как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др. считаются наиболее яркими примерами аутоиммунных болезней или даже традиционно моделями аутоиммунного воспаления.
Напомню азы. Аутоиммунным заболеванием называют такое состояние, при котором собственная иммунная система начинает воспринимать свои собственные ткани как чужеродные и атакует их.
Что же заставляет иммунную систему, призванную защищать организм от чужеродного, стать агрессором против собственных тканей? И почему клетки, которые обычно сдерживаются с помощью регуляторных механизмов, вдруг активизируются? Теорий развития такой ситуации уже несколько десятков. Одной из причин возникновения аутоиммунного ответа считаются инфекции, при этом аутоиммунные реакции рассматриваются как «побочный продукт» иммунного ответа на инфекцию.
Существуют прямые доказательства того, что некоторые инфекции могут запускать определенные аутоиммунные процессы, например, гемолитические стрептококки группы А и ревматическая лихорадка, вирусы Коксаки и миокардит, различные вирусы и рассеянный склероз и другие.
Одной из теорий, объясняющей эти взаимодействия является «феномен молекулярной мимикрии». Все мы помним, что слово «мимикрия» дословно переводится как подражание, маскирование. А первоначально этот термин был введён для обозначения некоторых случаев чрезвычайного внешнего сходства между различными видами животных. В широком смысле этим же термином нередко обозначают также все резко выраженные случаи подражательной окраски и сходства животных с неодушевлёнными предметами.
Эта теория предполагает, что антигены бактериальных белков имеют структурное сходство с антигенной структурой белка человека. При этом различия все же есть, и первоначально иммунная система распознает бактериальный белок как чужой и реагирует на него выработкой специфических антител и образованием специфических клеток. В последующем же иммунный ответ, запущенный микроорганизмом, участвует в перекрестных реакциях с близкими по структуре участками собственных тканей, что приводит к повреждающим реакциям.
Концепция молекулярной мимикрии появилась более 30 лет назад. В эксперименте было показано, что развитие энцефаломиелита у крыс могло быть индуцировано инъекцией полипептида вируса гепатита В. Этот полипептид содержит участок, почти идентичный фрагменту миелина (вещества, которое образует оболочку нервных волокон). Несмотря на то, что и в эксперименте, и в клинической практике имеется достаточно много примеров возникновения аутоиммунных реакций после инфекций, чётких доказательств, что именно молекулярная мимикрия является причиной конкретной аутоиммунной болезни, пока нет. Исследования продолжаются…..
Молекулярная мимикрия как недостающее звено в патогенезе синдрома раздраженной кишки
Campylobacter jejuni (C. jejuni) представляет собой бактерию, часто провоцирующую развитие диареи у человека. При расшифровке ее генома выявлен основной токсин, ответственный за возникновение диареи, так называемый cytolethal distending toxin (CDT), представляющий собой вещество, замедляющее цикл развития чувствительных к нему клеток, а затем их гибель. CDT закодирован в геноме бактерии в виде трех смежных генов, cdtA, cdtB, и cdtC. СdtA и cdtC малоизученны, больше данных получено на сегодня относительно роли cdtB, при эксперсии которого продуцируется CDT В. Предполагается, что эта разновидность токсина ответственна за развитие синдрома избыточного бактериального роста у человека, также экспериментально выявлена способность антител к CDT В к молекулярной мимикрии. Указанные антитела имеют значительное сродство с интерстициальными клетками Кахаля, участвующими в перистальтической активности кишки и ганглионарными клетками. Молекулярная мимикрия представляет собой способность внедрившегося микроорганизма «копировать» антигенную структуру макроорганизма, что может привести к перекрестной активации иммунной системы и аутоагрессии.
Цели и методы
Исследователи из Великобритании поставили своей задачей выявить субстрат в организме для связывания с антителами к CDT B и, следовательно, мишени, подвергающиеся мимикрии со стороны C. jejuni. У здоровых людей взяты образцы ткани из слепой кишки. Полученные образцы инкубированы совместно с очищенной сывороткой кролика, содержащей антитела к CDT B, затем отмыты и инкубированы вместе с флуоресцирующими вторичными антителами, то есть антителами к анти-CDT В. Далее проведено окрашивание специальными метками, при котором должны были окраситься отдельно ганглионарные клетки, клетки Кахаля и нейроны. Также выполнена иммунопреципитация, при которой через специально выделенные антитела к CDT В пропускался раствор, содержащий клетки из полученных образцов ткани кишки. С помощью иммуноблоттинга определялся белок, проявляющий значительное сходство с антителами к CDT В. При оценке его молекулярной массы, составившей 170 кД, с помощью масс-спектрометрии, удалось идентифицировать данный белок. Им оказался винкулин, функция которого состоит в формировании контактов клетки с другими клетками и межклеточным матриксом. Полученный винкулин распределен в 96 специальных лунок, в одну половину которых добавлялись антитела к CDT B, в другую – смесь антител к CDT В с CDT В-блокирующим белком.
Результаты
Заключение
Воздействие антител к CDT B на клетки нервного аппарата кишки вследствие молекулярной мимикрии приводит к нарушению моторики кишки, развитию болевого синдрома. Винкулин, к которому также выявлена мимикрия C. jejuni, участвует в регуляции взаимосвязи клеток кишки друг с другом. Полученные данные могут быть применены для лучшего понимания патогенеза развития синдрома раздраженной кишки после перенесенной инфекции C. jejuni.
Источник: M. Pimentel et al. Molecular mimicry and autoimmunity to viculin in humans: the missing link in the pathophisiology of IBS. UEG journal. Oct. 2013/ A239.
Хронические инфекции: инновационные идеи в области патогенеза, лечения, вакцинации
For effective treatment of chronic infectious diseases some innovative approaches were suggested that include: diagnostic, autoimmunity assessment, complex therapy targeted to eliminate the agents, immunity restoration including intestine immunity and further rehabilitation.
Нерешенные проблемы патогенеза, лечения хронических заболеваний встают все острее. В настоящее время показано, что при большинстве хронических заболеваний, ранее считавшихся неинфекционными, выявляются латентные или активные бактериально-вирусные процессы [1, 2].
Хронические инфекционные заболевания, как правило, являются сочетанными (микст-инфекции). Вcе чаще они трудно поддаются лечению, носят рецидивирующий характер, в ряде случаев отмечается их непрерывное течение.
Многократно проводимая антибактериальная терапия оказывается не всегда эффективной, часто имеет место иммуносупрессивное, выраженнное побочное действие антибиотиков. То есть иммуносупрессивная терапия при хронических инфекционных процессах и хронических заболеваниях патогенетически не всегда обоснована. Есть ли альтернатива?
При проведении вакцинации также могут отмечаться побочные эффекты, в том числе выраженные. Введение вакцин в ряде случаев вызывает развитие слабого специфического иммунного ответа, или, наоборот, выявляется гиперреактивность, при этом могут активироваться очаги хронической инфекции, нарушаться механизмы иммунорегуляции, приводящие к развитию аутоиммунных процессов [3].
К решению данных вопросов можно подойти с позиций современных знаний в области иммунофизиологии и иммунопатологии [1–3, 5–7].
Все болезни являются инфекционными, если не доказано другого [1]
Колонизация микроорганизмами слизистых начинается еще внутриутробно (во время беременности, от матери). После рождения микроорганизмы поступают во внутреннюю среду через дыхательные пути, пищеварительный тракт с пищей, по мере взросления этот процесс ассимиляции увеличивается.
Факторами, усиливающими поступление микроорганизмов, являются вредные привычки (например, курение), поездки в различные страны, заболевания желудочно-кишечного тракта.
Один из механизмов воздействия генов микроорганизмов на геном человека следующий. Гены микроорганизмов участвуют в активации ключевого ядерного фактора транскрипции NF-каппа-би, который запускает продукцию ряда белков, поддерживающих воспалительные процессы (ферменты, медиаторы, цитокины).
В настоящее время исследованиями, проведенными в различных странах [1–3, 5–7], убедительно показано, что в патогенезе большинства хронических заболеваний имеется «инфекционная составляющая» (при сердечно-сосудистых, эндокринных, психических, аутоиммунных и др. заболеваниях).
T. Marshall в своих исследованиях показал, что при аутоиммунных заболеваниях в клетках различных органов, в крови выявляются геномы вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса, вируса гепатита С, Chlamydia trachomatis, грибов.
То есть геном микроорганизмов (в настоящее время обнаружено более 1 миллиона генов микроорганизмов по сравнению с 25 тысячами генов человека) при большинстве хронических заболеваний выявляется во многих клетках организма.
Феномен антигенной молекулярной мимикрии
В патогенезе хронических заболеваний, в том числе при хронических инфекционных заболеваниях, большое значение имеет феномен антигенной молекулярной мимикрии. Антигены микроорганизмов [2] стимулируют иммунный ответ, который направлен не только на элиминацию вирусов, бактерий, но и на «сходные» органные и тканевые белки (антигены). Так, у 80% людей имеются аутоантитела к тиреоглобулину, антигенам миокарда и др. без клинических признаков заболевания.
При частых обострениях хронических инфекционных процессов, определенном генотипе (особенности HLA-системы), нарушениях в регуляции иммунного ответа может возникнуть аутоиммуный процесс.
Комплексная оценка аутоиммунитета — инновационный подход к диагностике при хронических заболеваниях
В настоящее время хорошо известно, что все основные события, связанные с воспалительными процессами, развиваются в органах, т. е. местно. Изменения в периферической крови указывают на системность, распространенность, наличие выраженной активности воспалительного процесса.
В течение 20 последних лет активно развивается инновационный подход к диагностике различных заболеваний: появился иммунологический метод, позволяющий оценивать наличие и степень выраженности воспалительного процесса в основных органах и системах [5, 6].
При этом осуществляется комплексная оценка аутоиммунитета — «Иммунная карта» (производство тест-систем — МИЦ «Иммункулус», международный сертификат СЕ). В нашей клинике в течение 7 лет проводится данное обследование (более 15 000 пациентов). Показано его высокое клинико-диагностическое значение [7].
Данное исследование основано на последних достижениях науки. Показано, что аутоантитела выполняют в организме здоровых лиц важнейшие физиологические функции: они — «мусорщики», удаляют продукты физиологической гибели (апоптоза) из органов и тканей, переносчики, защищают активные молекулы (например, гормоны) от действия ферментов. Аутоантитела первыми «выступают на защиту органа» от вирусов, бактерий при обострении инфекционного процесса (так, при ОРВИ имеет место поликлональная активация аутоиммунитета — транзиторно повышается уровень практически всех аутоантител).
Новые подходы к лечению хронических инфекционных процессов
При хронических инфекционных процессах VDR-рецептор заблокирован, инактивирован микроорганизмами.
В настоящее время обнаружено [1], что препарат олмесартана медоксомил (Кардосал) обладает высокой противовоспалительной активностью при различных заболеваниях, в том числе аутоиммунных, он способен восстанавливать активность VDR-рецептора. При этом прием данного препарата должен осуществляться длительно, практически постоянно. Этот препарат относится к группе сартанов (антагонисты рецепторов ангиотензина II) (Диован, Лозап и др.), которые применяются для лечения артериальной гипертензии.
Противовоспалительным эффектом, основанным на новом механизме действия, обладают экстракты босвеллиевой кислоты (из ладанного дерева), экстракты семян сибирской кедровой сосны. При применении данных препаратов происходит блокада активности ядерного фактора NF-каппа-би [4], при этом подавляется синтез провоспалительных цитокинов и др. (интерлейкина-1, фактор некроза опухолей альфа, бета, ряда металлопротеиназ).
При лечении хронических бактериально-вирусных инфекций нами используется инновационный метод диагностики «Иммунная карта», позволяющий выявлять новые звенья патогенеза, подбирать и оценивать эффективность терапии.
В комплексную терапию включается специфическое лечение активной, преобладающей в данный момент бактериально-вирусной инфекции с последующей длительной реабилитацией, которая может осуществляться в течение нескольких месяцев. При этом показали свою высокую эффективность препараты — Глицирам 2 табл. 3 раза в день, производные бетулина — Суперантитокс 50 мг 1 раз в день, экстракты из босвеллиевой кислоты 10 мг 1 раз в день.
В комплексном лечении и реабилитации пациентов с хроническими инфекционными (воспалительными) процессами нами обязательно применяется коррекция состояния кишечника (важнейшего органа иммунитета) и органов желудочно-кишечного тракта, билиарной системы. В частности, пробиотики рекомендуется применять длительно: 2 и более месяцев.
Указанный выше комплексный подход к лечению и реабилитации хронических бактериально-вирусных процессов приводит к нормализации исходно нарушенного аутоиммунного звена иммунитета (часто исходно сниженного «среднего уровня аутоантител», нормализации содержания в сыворотке «органных аутоантител»), это сочетается со стойкой ремиссией хронических инфекционных процессов, с ремиссией хронических заболеваний: удается «снять» резистентность к базисным препаратам при тяжелых заболеваниях (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит), уменьшить дозировку базисных препаратов.
«Ядром» хронических заболеваний является синдром кишечной дисфункции
Состояние иммунитета кишечника ослабляется наличием дисбиоза (синдрома избыточного бактериального роста, повышенной проницаемости, пищевой непереносимости).
Нарушенное состояние кишечника невозможно восстановить без нормализации работы вышележащих органов — желудка, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы. Поэтому в комплексную терапию хронических инфекционных заболеваний входит лечение патологий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Вакцинация. Спорные вопросы. Предлагаемые решения
Вакцинация вызывает споры даже среди специалистов. С одной стороны, профилактическая вакцинация необходима прежде всего в «группах риска» у лиц со сниженным иммунитетом. Но именно в этих группах ответа на вакцинацию может не быть, а «живые» вакцины могут вызывать специфические воспалительные процессы (например, вакциноассоциированный полиомиелит, «БЦЖиты»).
Известные иммунологи (академик РАН Черешнев В. А., Shoenfeld Y., 2012) указывают, что введение комплексных вакцин не всегда согласовывается с основными законами функционирования иммунитета: силы, конкуренции антигенов, интервалов, суммации раздражений.
При использовании вакцин описана еще одна достаточно новая проблема — синдром ASIA [3]. Адъюванты, используемые в вакцинах для усиления действия антигенов, могут вызывать у лиц с особенностями генотипа (HLA) повышенную предрасположенность к развитию аутоиммунных процессов. Подобный эффект могут оказывать латекс, силикон.
В наших работах [8, 9] убедительно показано, что у детей с увеличенной вилочковой железой, регистрируемой в момент вакцинации, или имевших гиперплазию тимуса в анамнезе у 60% не вырабатывался защитный титр антител к дифтерийному компоненту вакцин АКДС и АДС (независимо от фирмы-производителя вакцин и лабораторий, в которых контролировался уровень антител). После проведения иммунотропной терапии содержание специфических антител достигало защитного уровня.
В связи с этим мы рекомендуем перед вакцинациями, прежде всего у детей первых месяцев и первых лет жизни, определять величину тимуса (по УЗИ).
Можно ли избежать осложнений при проведении вакцинаций?
В настоящее время существуют лабораторные методы, позволяющие проводить вакцинацию с минимальным риском осложнений, что особенно важно в «группах риска».
Для профилактики осложнений перед вакцинацией в настоящее время в «СМ-Клиника» проводится иммунологическое обследование «Иммунная карта — вакцина». В данном исследовании одновременно определяется комплекс показателей, указывающих на наличие или отсутствие признаков системной активации (или супрессии) иммунитета (уровень аутоантител к ДНК, бета-2-гликопротеину, к интерферонам альфа и гамма, ревматоидный фактор).
Заключение
Для более эффективного лечения хронических инфекционнных заболеваний нами используются инновационные подходы, включающие: диагностику — оценку аутоиммунитета («Иммунная карта» — 24 показателя), комплексную терапию, направленную на элиминацию возбудителей, восстановление иммунитета, в том числе иммунитета кишечника, лечение заболеваний органов ЖКТ, последующую реабилитацию.
В настоящее время существует лабораторное обследование «Иммуная карта — вакцина», позволяющая снизить риск появления осложнений при вакцинации до минимума, что особенно важно в «группах риска».
Рекомендуется перед проведением первой вакцинации детям первых месяцев жизни проводить УЗИ тимуса (диагностика тимомегалии или гипоплазии тимуса) для определения дальнейшей тактики ведения ребенка.
Литература
А. В. Симонова*, доктор медицинских наук, профессор
Л. Г. Кузьменко**, доктор медицинских наук, профессор
И. С. Лебедева*
И. Д. Баранова*, кандидат медицинских наук
В. В. Арзямова**, кандидат медицинских наук
Медицинский центр «СМ-Клиника»,
ГОУ ВПО РУДН Минобрнауки России, Москва
Мимикрия
В соответствии с теорией эволюции, живые организмы стремятся развивать те признаки и особенности, которые повышают их приспособленность, то есть способность передавать свои гены следующему поколению. Некоторые виды в результате такой эволюции приобрели поразительное внешнее сходство с другими видами — это явление называют мимикрией.
У многих видов в процессе их развития сформировалась система заблаговременного предупреждения, предостерегающая потенциальных противников, — вспомните белые полоски скунса или бросающуюся в глаза полосатость жалящих насекомых, вроде ос или пчел. Причина формирования таких сигналов ясна. Противник, столкнувшийся со скунсом или осой со всеми вытекающими последствиями, в будущем, вероятно, будет избегать встречи с представителями этого вида. Следовательно, представители этого вида, несущие гены этих отличительных признаков, будут выживать в течение более длительного времени и оставят больше потомства — классический пример естественного отбора в действии. Однако для того, чтобы система предупреждения была действенной, столкновения между потенциальными агрессорами и представителями вида должны происходить достаточно часто. Вот эту способность воспроизводить знаки, предупреждающие об опасности, и стараются развить в себе другие виды, выживающие за счет мимикрии.
Другую форму мимикрии впервые описал в 1878 году немецкий натуралист Фриц Мюллер (Fritz Müller, 1822–97). Наилучшей иллюстрацией мюллеровской мимикрии, как ее теперь называют, являются жалящие насекомые, такие как осы и пчелы. На теле этих насекомых имеется хорошо заметный полосатый рисунок. Идея заключается в том, при расширении «кольца» насекомых с отличительной окраской потенциальные агрессоры с большей вероятностью пройдут описанный выше процесс обучения. Например, птица, ужаленная осой одного вида, будет избегать ос и других видов. Согласно принципу мюллеровской мимикрии, каждый вид с подражательной окраской или формой может оставить о себе неприятные воспоминания — острую боль в случае пчел и ос.
При бейтсовской мимикрии между имитатором и моделью существует неустойчивое равновесие. Например, если в определенной местности популяция ленточника будет чрезмерно многочисленной, птице, вероятно, попадется одна из вкусных бабочек ленточника раньше, чем она увидит бабочку-монарха. В этом случае защита монарха (и подражание ленточника) резко упадет в цене. (Применительно к паре «монарх—ленточник» такое равновесие было нарушено в январе 2002 года, когда из-за сильного шторма в Мексике, где зимует бабочка-монарх, погибло почти четверть миллиарда этих бабочек.) Следовательно, бейтсовская мимикрия эффективна лишь в том случае, когда имитатор значительно уступает модели в численности. Как это часто бывает в жизни, хорошего понемножку.
Итак, основное различие между двумя формами мимикрии заключается в следующем: осы действительно жалят, поэтому в основе мюллеровской мимикрии лежит реальность, тогда как бейтсовская мимикрия не более чем блеф, и хищников, игнорирующих отпугивающую окраску, не ожидают никакие неприятности.
Английский натуралист и исследователь. Родился в Лестере в семье фабриканта. Бейтс прожил необычную жизнь. В 13 лет ему пришлось завершить школьное образование: его отдали учиться на местную трикотажную фабрику. Бейтс был страстным энтомологом, и в возрасте 18 лет опубликовал свою первую статью о жуках. Позднее он путешествовал в бассейне Амазонки, собирая насекомых для английских коллекционеров, и открыл 8000 новых видов. По настоятельной просьбе Чарльза Дарвина Бейтс опубликовал несколько книг о своих путешествиях и изученных им насекомых. Со временем он занял должность помощника секретаря в Королевском географическом обществе в Лондоне, и его заслуги как выдающегося ученого были признаны всеми его коллегами.
Пневмоцистная пневмония, мимикрирующая под COVID-19
Полный текст
Аннотация
Обоснование. Новая коронавирусная инфекция COVID-19, вызываемая зоонозным бетакоронавирусом SARS-CoV-2, во многом перевернула наши представления об участии иммунной системы в инфекционном процессе. Успешное применение антиинтерлейкиновых моноклональных антител и ингибиторов Янус-киназ при COVID-19, традиционно противопоказанных при инфекциях, свидетельствует о том, что иммунный ответ на возбудителя может быть опаснее самой инфекции. Однако, назначая иммуносупрессивную терапию пациентам с COVID-19, не следует забывать, что некоторые интерстициальные пневмонии, вызываемые оппортунистической микрофлорой, такой как Pneumocystis jirovecii, имеют сходные клинические и рентгенологические проявления.
Описание клинического случая. Пациентка Я., 29 лет, поступила в инфекционный стационар с жалобами на фебрильную лихорадку, одышку в покое, малопродуктивный кашель, выраженную слабость. Больна в течение 14 дней, на догоспитальном этапе выявлена РНК SARS-CoV-2. При поступлении выполнена компьютерная томография грудной клетки, выявившая субтотальное повреждение легких с характерными рентгенологическими проявлениями интерстициальной пневмонии в виде зон «матового стекла», наличия «воздушных ловушек», что первоначально было расценено как проявления двусторонней вирусной пневмонии (КТ3/4). Дальнейшее обследование, подтвердившее впервые выявленную ВИЧ-инфекцию и положительный анализ мокроты на P. jirovecii, позволило поставить правильный клинический диагноз пневмоцистной пневмонии на фоне ВИЧ-инфекции и легкого течения COVID-19, провести терапию ко-тримоксазолом и получить благоприятный исход.
Заключение. Данное наблюдение демонстрирует необходимость индивидуализированного подхода к каждому пациенту, поступающему в ковидный стационар, и проведения дифференциального диагноза даже при наличии лабораторно подтвержденного COVID-19, чтобы не пропустить другие интерстициальные пневмонии, в частности пневмоцистную пневмонию, возникающую на фоне иммунодефицита.
Ключевые слова
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
В период пандемии COVID-19 при массовом поступлении пациентов в стационары, перепрофилированные для оказания помощи больным коронавирусной инфекцией, внимание врачей сосредоточено прежде всего на данном заболевании. Однако болезни, имеющие сходные клинические и рентгенологические проявления, не исчезли из популяции и могут мимикрировать под коронавирусную пневмонию. Это относится прежде всего к интерстициальным пневмониям, вызванным оппортунистическими возбудителями, чаще Pneumocystis jirovecii. Данный возбудитель является сапрофитным дрожжеподобным грибком, активирующимся только в условиях тяжелого T-клеточного иммунодефицита, чаще всего вследствие инфицирования вирусом иммунодефицита (ВИЧ). Если при поступлении в ковидный госпиталь анамнез ВИЧ-инфекции или другого иммунодефицитного состояния отсутствует, то рентгенологи и клиницисты по результатам клинико-рентгенологической картины первично расценивают пациента как больного c вероятным COVID-19.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
О пациенте
В качестве клинического примера можно привести историю пациентки Я., 29 лет, домохозяйки, не курящей (с ее слов), не имевшей профессиональных вредностей и хронических заболеваний. Женщина поступила в ФНКЦ ФМБА России (в период перепрофилирования для оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19) с жалобами на повышение температуры до фебрильной (40°C), одышку 4-й степени по шкале mMRC (modified Medical Research Council) при минимальной физической нагрузке и в покое, малопродуктивный кашель со слизистой мокротой, выраженную общую слабость.
Из анамнеза известно, что пациентка больна 14 дней, с момента, когда отметила кратковременное повышение температуры до субфебрильных цифр, сухой кашель, астению. При амбулаторном обследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлена РНК SARS-CoV-2; компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки в тот период не выполнялась. Лечилась амбулаторно антибактериальными, симптоматическими препаратами с положительным клиническим эффектом: температура тела нормализовалась, кашель не беспокоил. Через 2 нед от начала симптомов заболевания отметила повышение температуры тела и появление нарастающей одышки, в связи с чем была доставлена в ФНКЦ с подозрением на коронавирусную инфекцию.
Диагностические процедуры
Состояние при поступлении расценивалось как тяжелое. При осмотре: кожные покровы бледные, повышенной влажности, чистые. При осмотре ротовой полости — орофарингеальный кандидоз. Частота дыхания 28/мин. Сатурация О2 на атмосферном воздухе 88%, на малопоточной кислородотерапии со скоростью потока 4 л/мин — 95%. Гемодинамические показатели стабильны.
Инструментальная и лабораторная диагностика
При компьютерной томографии органов грудной полости выявлены распространенные субтотальные зоны «матового стекла», в верхних отделах на фоне наиболее интенсивных зон — «воздушные ловушки»: первоначально КТ-картина расценена как проявления двусторонней вирусной пневмонии (КТ3/4) (рис. 1).
Рис. 1. Пациентка Я., 29 лет: компьютерная томография грудной клетки в день госпитализации
Примечание. Диффузные сливные зоны «матового стекла», почти равномерно распределенные как в верхних (А, Б), так и в нижних отделах легких (В, Г), на фоне которых визуализируются участки повышенной прозрачности — «воздушные ловушки» (показаны стрелками на А и Г).
По лабораторным данным в день поступления: в клиническом анализе крови: лейкоциты 14×10 9 /л, гемоглобин 112 г/л, тромбоциты 236,1×10 9 /л, лимфоциты 1,8% (в абсолютных значениях 0,25), скорость оседания эритроцитов по Вестергрену 110 мм/ч; биохимические показатели без существенных отклонений от нормы: ферритин 660,6 нг/мл; D-димер 0,45 (норма 0,02–0,5) мкг/мл, С-реактивный белок 96 мг/л, интерлейкин 6 (ИЛ6) 1316 пг/мл, прокальцитонин (колич.) 1,93 нг/мл; ПЦР-тест на РНК SARS-CoV-2 отрицательный.
Предварительный диагноз
С учетом анамнеза заболевания, клинико-рентгенологической картины и положительной ПЦР на РНК SARS-CoV-2 на амбулаторном этапе был установлен диагноз подтвержденного COVID-19, двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии тяжелого течения, острой дыхательной недостаточности.
В связи с прогрессирующим течением, выраженными лабораторными воспалительными изменениями, высоким уровнем ИЛ6, а также в соответствии с временными Методическими рекомендациями Минздрава России пациентке было проведено внутривенное введения моноклональных антител к рецепторам ИЛ6 сарилумаба в дозе 400 мг внутривенно капельно с быстрым клиническим эффектом в виде снижения температуры тела до субфебрильных цифр в течение 6 ч, улучшения общего самочувствия, но с сохранением дыхательной недостаточности.
При пересмотре КТ-данных заведующим отделением рентгенологии было высказано мнение, что в данном случае с учетом диффузного характера распределения «матового стекла» и наличия «воздушных ловушек» КТ- картина более всего соответствует пневмоцистной пневмонии, а не COVID-19. В этой связи, а также с учетом того, что из клинико-диагностической лаборатории к этому моменту поступил положительный результат анализа на антитела к ВИЧ и в дальнейшем ВИЧ-инфекция была подтверждена с помощью иммуноблота, пациентке назначено исследование методом ПЦР мокроты на P. jirovecii, давшее положительный результат.
Диагноз коронавирусной инфекции изменен на диагноз пневмоцистной пневмонии на фоне ВИЧ-инфекции, в связи с чем начата терапия ко-тримоксазолом (в дозе 1920 мг внутривенно капельно 4 раза в день), глюкокортикостероидами (метилпреднизолон по 250 мг внутривенно капельно в первые трое суток, далее перорально по 16–12 мг/сут), а также антикоагулянтная, дезинтоксикационная терапия. В течение первых 12 ч от начала терапии отмечалась дальнейшая положительная клиническая динамика в виде полной нормализации температуры тела, регресса дыхательной недостаточности (сатурация О2 на атмосферном воздухе составляла 97%), уменьшения кашля и астении. В дальнейшем отмечено улучшение лабораторных показателей: нормализация уровней лейкоцитов, С-реактивного белка (3,1 мг/л), ИЛ6, прокальцитонина, снижение лимфопении до 7,5% (0,67 в абсолютных значениях). Также была обнаружена положительная КТ-динамика в виде значительного регресса зон «матового стекла» (рис. 2). Пациентка была выписана с рекомендациями продолжения терапии ко-тримоксазолом и метилпреднизолоном перорально еще не менее 2 нед и обращения в СПИД-центр для дальнейшего обследования и назначения антиретровирусной терапии.
Рис. 2. Пациентка Я., 29 лет: контрольная компьютерная томография грудной клетки на 7-й день госпитализации
Примечание. Отмечается существенная положительная динамика: сохраняются отдельные фокусы «матового стекла» преимущественно в верхних долях (А, Б, показаны стрелками), в нижних долях минимальные интерстициальные изменения (В, Г). «Воздушные ловушки» не визуализируются.
ОБСУЖДЕНИЕ
Данное наблюдение демонстрирует необходимость индивидуализированного подхода к каждому пациенту, поступающему в ковидный стационар, сохранения настороженности к другим похожим заболеваниям и проведения дифференциального диагноза. Случай интересен тем, что у пациентки уже была подтверждена коронавирусная инфекция, а клинические, рентгенологические и лабораторные симптомы вполне соответствовали диагнозу COVID-19.
Клинически пневмоцистная пневмония проявляется обычно фебрильной лихорадкой и нарастающей дыхательной недостаточностью [1]. Коронавирус, поражая иммунную систему, при тяжелом течении также вызывает существенное снижение уровня лимфоцитов в крови, поэтому изменения в периферической крови также могут быть очень похожи на те, что выявляются при иммунодефицитном состоянии, на фоне которого развивается пневмоцистная пневмония. КТ-характеристики P. jirovecii-обусловленного поражения легких в целом неспецифичны и включают в себя фокусы или зоны «матового стекла» в начале заболевания, тяготеющие сначала к распределению в верхних отделах легких и захватывающие бóльшую часть паренхимы по мере прогрессирования заболевания. Возможно утолщение междольковых перегородок, создающее картину «булыжной мостовой», и появление «воздушных ловушек» [2]. Похожая картина может наблюдаться при COVID-19, экзогенном аллергическом альвеолите и десквамативной интерстициальной пневмонии, однако для двух последних не характерны высокая лихорадка и лимфопения в крови [3].
В нашем случае коронавирусная инфекция COVID-19, имевшая исходно нетяжелое течение, по-видимому, явилась катализатором развития пневмоцистной пневмонии у иммунокомпрометированной пациентки с ВИЧ-инфекцией, усугубив исходно имеющуюся лимфопению и другие иммунологические сдвиги. Однако, поскольку оба заболевания очень похожи, нельзя полностью исключить одновременное поражение легких коронавирусом и P. jirovecii, хотя быстрый регресс клинической и рентгенологической симптоматики на фоне отсутствия этиотропной терапии COVID-19, все-таки более характерен для пневмоцистной пневмонии.
Новый коронавирус SARS-CoV-2 во многом перевернул наши представления об участии иммунной системы в инфекционном процессе. Так, по данным Р. Vizcarra и др. [4], у 32% пациентов ВИЧ в целом не утяжелял течения COVID-19, но способствовал более длительному — свыше 40 дней — персистированию коронавируса. Успешное применение антиинтерлейкиновых моноклональных антител и ингибиторов Янус-киназ при COVID-19 традиционно противопоказанных при инфекциях, свидетельствует о том, что иммунный ответ на возбудителя может быть опаснее самой инфекции. В нашем случае до установления диагноза ВИЧ больной был введен сарилумаб с быстрым клиническим эффектом. По-видимому, с учетом высокого уровня ИЛ6 «цитокиновый шторм» у пациентки мог быть обусловлен поражением P. jirovecii.
Возможно, в будущем при фульминантном течении как пневмоцистной пневмонии, так и других инфекций с диффузным поражением легких показатели ИЛ6 следует рассматривать в качестве маркера гипериммунного ответа, а антиинтерлейкиновые препараты использовать для купирования данного состояния.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Описываемый клинический случай продемонстрировал необходимость проведения дифференциального диагноза у пациентов, поступающих в ковидный стационар, даже при наличии лабораторно подтвержденного COVID-19, с тем чтобы не пропустить другие интерстициальные пневмонии, в частности пневмоцистную, возникающую на фоне иммунодефицита.
ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ
От пациента получено письменное добровольное информированное согласие на участие в клиническом исследовании и публикацию описания клинического случая.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование выполнено в рамках финансирования на перепрофилирование и работу ФГБУ ФНКЦ ФМБА России в качестве инфекционного стационара.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
УЧАСТИЕ АВТОРОВ
А.В. Аверьянов — идея описания клинического случая, консультирование пациентки, корректура; А.Г. Сотникова — ведение пациентки, написание текста статьи; А.В. Лесняк — проведение и интерпретация МСКТ пациентки, подготовка рисунков в статью. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.