пересадка костного мозга как происходит при лимфоме
Пересадка костного мозга как происходит при лимфоме
Хотя при использовании современных химиотерапевтических рецептур излечивается 50-60% больных с высокозлокачественными формами НХЛ, при лечении рецидивов обычные методы химиотерапии дают результаты лишь в отдельных случаях, а чаще оказываются неэффективными.
Режим интенсивной химиотерапии в сочетании с пересадкой аутологичного костного мозга или с введением поддерживающих стволовых кроветворных клеток, позволяет в 5-7 раз увеличить назначаемую дозу препаратов.
При этом исходят из предположения о том, что именно такая доза окажется эффективной при лечении больных, у которых опухоль устойчива к низким дозам лекарственных средств. Назначение еще более высоких доз может привести к смертельному исходу, из-за сильного увеличения токсичности. К числу основных методов, входящих в комплекс процедур поддерживающего лечения, относятся использование аутологичных стволовых клеток периферической крови и кроветворных ростовых факторов. Эти методы снижают токсичность химиопрепаратов и способствуют увеличению выживаемости больных.
По данным предварительных клинических испытаний, после назначения высоких доз препаратов рецидивирующим больным, около 30-40% живут более 3-х лет, и у 60-75% лечение оказывается эффективным. К числу прогностических факторов относятся общее состояние здоровья, размер опухоли и ее чувствительность к химиотерапевтическим препаратам по данным первичного лечения, а также число применявшихся рецептур и их состав.
Столь обнадеживающие результаты позволили использовать этот метод для лечения рецидивов у тяжелых больных, а также у тех, для кого первичное лечение оказалось неэффективным. Проблема заключается в том, что больные в обеих категориях характеризуются различным прогнозом, и поэтому необходимо было провести рандомизированные исследования.
Опубликованы результаты первого такого исследования. Были отобраны больные с опухолью, чувствительной к цитостатикам и с рецидивами после первичного лекарственного лечения. Им назначался курс химиотерапии и лучевой терапии. В дальнейшем, часть этих больных получала курс химиотерапии высокими дозами препаратов.
Хотя в этой группе было немного больных, среди них заметно увеличилась общая и безрецидивная выживаемость. Таким образом, назначение высоких доз химиотерапевтических препаратов следует рекомендовать тем пациентам, у которых первичное лечение не дало результатов, а также отдельным больным c опухолями, которые характеризуются неблагоприятным прогнозом. К числу таких опухолей относятся высокозлокачественные Т-клеточные лимфомы, лимфобластная лимфома взрослых и агрессивная нодальная лимфома клеток узелковых центров.
В этих случаях следует назначать высокие дозы химиопрепаратов, даже если первичное лечение оказалось результативным. Также этим методом следует лечить больных, у которых лечение первого рецидива оказалось успешным.
При пересадке аутологичных стволовых клеток или костного мозга существует проблема загрязнения донорских клеток опухолевыми. Предложены различные методы «очистки» трансплантируемых клеток от опухолевых, однако нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что эти методы, действительно эффективны и необходимы. В конце-концов основная задача заключается в лечении больного, а не донорских клеток.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга у взрослых больных
Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток нашла применение в различных областях онкологии.
Эти клетки используются после высокодозной химиотерапии для снижения длительности депрессии (угнетения) костного мозга и сокращения риска инфекционных осложнений и кровотечений.
Стволовые клетки для трансплантации получают как от самого пациента (аутологичная трансплантация), так и от иммунологически совместимого родственного или неродственного донора (аллогенная трансплантация). Непосредственным источником стволовых гемопоэтических стволовых клеток может быть костный мозг, периферическая или пуповинная кровь.
Одним из наиболее частых показаний для применения стволовых клеток в онкологии является уменьшении длительности периода угнетения кроветворения после противоопухолевой терапии.
Применение современных противоопухолевых препаратов позволяет излечить или продлить жизнь значительному количеству больных со злокачественными новообразованиями.
Однако в ряде случаев проведение стандартной химиотерапии не приводит к длительному противоопухолевому эффекту, что связано с исходной или приобретенной резистентностью (устойчивостью) опухоли к цитостатикам.
Одним из путей ее преодоления является увеличение дозы препаратов. Это увеличивает проникновение противоопухолевых препаратов в раковую клетку и позволяет преодолеть устойчивость к химиотерапии.
Резкое увеличение дозы препаратов приводит к значительному повреждению кроветворных клеток костного мозга и выключению функции кроветворения на много месяцев, что требует применения методик защиты кроветворения.
Основным методом, позволяющим преодолеть токсичность химиотерапии на кроветворение, является трансплантация кроветворной ткани. При этом стволовые клетки, полученные от донора или у самого больного, вводят после окончания химиотерапии, когда препараты полностью вывелись из организма или разрушились, что позволяет быстро восстановить кроветворение.
При пересадке аллогенного костного мозга возможно длительное приживление трансплантата только при совпадении донора и реципиента по антигенам главного комплекса гистосовместимости (иммунологической совместимости).
В противном случае развивается выраженная иммунологическая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), способная привести к гибели больного.
Наименьшее количество осложнений встречается у совместимых сибсов (родных братьев и сестер).
В то же время сибсы имеют вероятность совпасть иммунологически только в 25% случаев, что указывает на серьезную проблему подбора доноров для пересадки костного мозга. Последние годы отмечены крупные успехи в подборе неродственных доноров.
Следует отметить, что даже полная совместимость не дает абсолютной гарантии отсутствия развития РТПХ, и до 25% больных погибает от осложнений, связанных с трансплантацией.
Важно иметь в виду, что РТПХ способна оказывать и лечебное действие, когда иммунная система донора начинает распознавать опухолевые клетки хозяина и бороться с ними, т.е. проявляется реакция трансплантат против опухоли (РТПО).
При ряде заболеваний (хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лейкоз и др.) наличие этой реакции в значительной степени определяет общий успех лечения.
Трансплантация аутологичной (своей собственной) гемопоэтической ткани позволяет избежать возникновения РТПХ и технических сложностей, связанных с подбором донора. С другой стороны, аутологичная трансплантация не сопровождается РТПО и несет чисто вспомогательную функцию поддержки кроветворения после высокодозной химиотерапии.
В настоящее время имеется возможность сохранять собственные кроветворные клетки в жизнеспособном состоянии при низких температурах (замораживании) в течение длительного периода времени.
Долгие годы основным источником стволовых кроветворных клеток был костный мозг. Метод его получения состоит в многократных пункциях плоских костей (в основном тазовых) и получении 1-1,5 литров костно-мозговой взвеси. Такая процедура требует, как правило, общего обезболивания (наркоза).
Нужно отметить, что при опухолевом и лучевом поражении костей таза забор костного мозга может оказаться неудачным.
Костный мозг не является единственным источником кроветворных клеток.
Во взрослом организме небольшая часть стволовых клеток, как и зрелые клетки, выходит в периферическое сосудистое русло. Эти стволовые клетки способны восстанавливать полноценное кроветворение после повреждения его химиотерапией и облучением. Современная аппаратура (сепараторы крови) позволяет эффективно собирать клетки кроветворения из периферической крови даже при их низком содержании. При этом необходимость наркоза отпадает.
В условиях нормального кроветворения для получения достаточного количества стволовых клеток необходимо, как правило, 6 процедур. При каждой такой процедуре обрабатывается 10-12 литров крови.
Проблема низкого количества клеток кроветворения в периферической крови оставалась главным ограничением при использовании данного вида трансплантата. Затем было показано, что после однократного введения некоторых противоопухолевых препаратов (циклофосфамид, этопозид, фторурацил) отмечается значительное увеличение числа стволовых клеток в периферической крови. К недостаткам данного метода относятся: снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, значительные различия в сроках начала роста содержания стволовых клеток в периферической крови у различных больных.
Введение некоторых гемопоэтических факторов роста (нейпоген, лейкомакс и др.) вызывает значительно увеличение поступления клеток кроветворения из костного мозга в периферическую кровь.
Применение аллогенной трансплантации костного мозга
В настоящее время основными показаниями для аллогенной трансплантации стволовых клеток являются
Изучаются возможности применения данного метода у больных
Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ)
Применение стандартной химиотерапии в первой полной ремиссии позволяет добиться длительной выживаемости в 25-35% случаев по сравнению с 45-60% при использовании аллогенной трансплантации стволовых клеток. Применение трансплантации во второй ремиссии сопровождается длительной ремиссией лишь в 20-30% случаев.
Использование аллогенной трансплантации стволовых клеток с первично резистентным (устойчивым к лечению) течением ОНЛЛ позволяет добиться длительной ремиссии в 10-20% случаев.
Острые лимфобластные лейкозы (олл)
Проведение аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой полной ремиссии у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами (возраст старше 60 лет, высокий лейкоцитоз и т.д.) позволяет достичь длительной безрецидивной выживаемости в 40-60% случаев.
При отсутствии неблагоприятных факторов аллогенная трансплантация стволовых клеток обычно рекомендуется во второй полной ремиссии.
Хронический миелолейкоз
ХМЛ характеризуется несколькими фазами развития. В ранней (хронической) фазе, длящейся несколько лет, состояние больного может сохраняться относительно удовлетворительным. В фазе акселерации (обострения) в течение нескольких месяцев нарастают гематологические изменения (увеличение числа лейкоцитов, малокровие), и она переходит в фатальную (смертельную) фазу бластного криза.
Стандартные методы лечения могут вызывать длительные ремиссии у части больных, однако единственным излечивающим методом лечения в настоящее время является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Эффективность ее зависит от возраста больного, фазы заболевания, периода времени от момента диагноза до трансплантации. Множественные курсы предшествующего лечения значительно улучшают результаты высокодозной химиотерапии и трансплантации.
Наилучшие шансы на достижение длительной ремиссии имеют молодые больные, получившие трансплантацию в хронической фазе в течение 1 года от момента диагноза. Длительная выживаемость у них составляет 75-80% по сравнению с 10-20% у больных, которым трансплантация выполнена в фазе аскселерации.
Миелодиспластический синдром
Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом, излечивающим больных МДС. Применение этого метода позволяет добиться длительной выживаемости в 30-50% случаев. Эти результаты зависят от возраста больных, длительности заболевания и количества опухолевых клеток в костном мозге перед трансплантацией.
Аллогенная минитрансплантация
Аллогенная минитрансплантация, или трансплантация после миелоаблативных (не разрушающих костномозговое кроветворение) режимов получила распространение лишь недавно. Ее применение связано с выявлением лечебной роли РТПО и появлением новых препаратов (флударабин, антитимоцитарный иммуноглобулин), вызывающих глубокую депрессию (угнетение) иммунной системы, но не вызывающих глубокой цитопении (снижение числа клеток крови).
Применение их в комбинации с умеренными дозами бусульфана или мелфалана позволяет эффективно пересаживать донорский костный мозг. При этом РТПО полностью сохраняется. Следует отметить, что эффективность этого метода зависит от массы остаточной опухоли, которая должна быть по возможности минимальной.
Предварительные результаты применения данной методики свидетельствуют о высокой эффективности минитрансплантации при значительно меньшей токсичности в сравнении с классическим методом.
Применение аутологичной трансплантации костного мозга
Основной ролью аутологичной трансплантации костного мозга является восстановление кроветворения после химиотерапии, что позволяет многократно увеличивать разовые дозы некоторых противоопухолевых препаратов. Это дает возможность усиливать противоопухолевый эффект и достигать более высокой безрецидивной выживаемости в сравнении с результатами стандартной химиотерапии.
Наиболее часто данный метод применяется при лечении больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения неходжкинских лимфом (лимфосарком), болезни Ходжкина (лимфогранулематоза), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичка и пр.
Неходжкинские лимфомы (нхл)
Применение стандартной химиотерапии у больных с НХЛ высокой и промежуточной степени злокачественности позволяет достичь 40-60% полных ремиссий. Однако у 20-30% больных этой группы отмечаются рецидивы (возврат) болезни. Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией костного мозга дало возможность значительно улучшить показатели длительной выживаемости у таких больных.
Болезнь ходжкина
У 10-30% больных с распространенными стадиями болезни Ходжкина первичная химиотерапия оказывается неэффективной, а у 40% пациентов возникает рецидив заболевания. Результаты лечения больных, малочувствительных к первичной химиотерапии и с первым ранним рецидивом (в течение первого года), неудовлетворительные.
Применение других схем стандартной химиотерапии позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 40-45% больных, однако при этом ремиссии бывают короткими, а выживаемость низкая.
Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток позволяет почти в 2 раза увеличить частоту полных ремиссий, а значит, и надежду на увеличение выживаемости.
Множественная миелома
По данным Европейской организации по аутологичным трансплантациям костного мозга, безрецидивная и общая выживаемость 5500 больных множественной миеломой, получавших высокодозную химиотерапию в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, составила соответственно 28 и 48 месяцев, что превышает результаты стандартной химиотерапии.
Наилучший прогноз (исход) имеют больные моложе 60 лет с I-II стадиями заболевания и уровнем бета-2 микроглобулина менее 4.
Использование высокодозной химиотерапии при других опухолях (рак молочной железы, яичка и др.) находится на этапе изучения. При этом получены обнадеживающие результаты.
Таким образом, высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых кроветворных клеток за последние годы стала эффективным методом лечения многих опухолей. Прогресс в биологии и иммунологии клеток кроветворения позволяет надеяться на еще более эффективное применение этого метода в будущем, в том числе и при распространенных новообразованиях, резистентных (устойчивых) к химиотерапии.
Мероприятия 2021/2022 года
Архив мероприятий
Противораковое общество РОССИИ создано по инициативе ученых-онкологов и главных врачей онкологических диспансеров, представляющих более 50 регионов России, с целью претворения в жизнь программы профилактики рака в России
ЧТО СЛЕДУЕТ ЗНАТЬ О ПЕРЕСАДКЕ КОСТНОГО МОЗГА
В народе когда говорят «пересадка костного мозга», подразумевают пересадку стволовых клеток. В этом смысле костный мозг понимается как источник стволовых клеток. У взрослых источником стволовых клеток может выступать кровь. Также стволовые клетки извлекаются из пуповинной крови.
Профессор клиники Аджибадем Адана, детский гематолог-онколог Бюлент Антмен ответил на вопросы, касающиеся пересадки костного мозга.
При каких заболеваниях требуется пересадка костного мозга?
— Первую группу составляют заболевания крови. На первом месте стоит лейкемия. При лейкемии, которая не поддается лечению, или рецидивирующей лейкемии, особенно при таких заболеваниях, как острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз трансплантация костного мозга имеет важное значение. Хотя при диагнозе «острый лимфобластный лейкоз» пересадка может быть первым методом лечения. Заболевания, при которых костный мозг вообще не вырабатывает клетки крови, таких как апластическая анемия, трансплантация костного мозга является единственным методом лечения. Этот вид заболевания может быть врожденным, а также может развиться со временем. Некоторые вирусы, химические вещества и лекарства могут привести к апластической анемии. При врожденных заболеваниях крови пересадка костного мозга также занимает важное место. В лечении талассемии, известной как средиземноморская анемия, серповидно-клеточной анемии и при некоторых других редких заболеваниях крови пересадка костного мозга применяется как единственный метод лечения.
Следом за болезнями крови идут онкологические заболевания. Наблюдаемая у детей неходжкинская лимфома возглавляет этот перечень, следом идут болезни, не поддающиеся лечению другим образом или рецидивирующие, лимфома Ходжкина в случае рецидива. Для пациентов с такими диагнозами трансплантация костного мозга является единственным шансом на спасение.
Кто может быть донором костного мозга?
— В донорстве костного мозга может использоваться пуповинная кровь, сохранившаяся в плаценте и пупочной вене после рождения ребенка.
Второй источник донорства – братья и сестры пациента, прочие родственники или неродственники. Это так называемая аллогенная трансплантация стволовых клеток, которая может быть как родственной, когда донором выступает кровный родственник пациента, чаще брат или сестра, так и не родственной, когда совместимый донор подбирается по соответствующим параметрам. При лечении некоторых заболеваний костного мозга используются клетки самого пациента. Этот метод лечения называется аутогенная трансплантацией. Хотя и не часто, но встречается и сингенная трансплантация – разновидность аллогенной трансплантации, при которой стволовые клетки пересаживаются от одного однояйцевого близнеца другому, поскольку их генетический материал идентичен. В Турции процент совместимости при пересадке костного мозга от родных братьев/сестер составляет 25 %, за рубежом этот показатель около 18-20 %. В Турции цифры несколько выше в связи с тем, что в стране высок уровень родственных браков.
Существует ли опасность для донора?
— Вокруг трансплантации костного мозга существует много заблуждений относительно вреда для донора. Также как и при пересадке печени или почек, подобная ошибочная информация приводит к тому, что люди не хотят выступать донорами. Однако процедура трансплантации не несет в себе никакого вреда. Тем не менее, дети возрастом до 2 лет и те, кто старше 60 лет, не рассматриваются в качестве донора костного мозга. Перед забором стволовых клеток проводятся анализы крови, при которых изучаются ее показатели. Для оценки общего состояния пациента, проводятся медицинские обследования, в ходе которых исследуется печень, почки и кровь.
Аллогенная трансплантация проводится в операционной. Забор стволовых клеток осуществляется с помощью специальной иглы, которая вводится непосредственно в тазовую кость, где располагается основной резервуар костного мозга. Затем контейнер содержащей стволовые клетки доставляется в лабораторию для отбора стволовых клеток. Отбор стволовых клеток проводится на аппарате афереза. После этого оценивается количество живых клеток, на основании чего определяется, подходит ли отобранное количество для рецепиента. Если количество достаточное, то начинается подготовка к трансплантации. Количество костного мозга после забора у донора восстонавляется в течении 2-х недель.
Как осуществляется пересадка?
— Рецепиент также должен пройти подготовку к трансплантации. Как и во время подготовки почвы к выращиванию полезных культур выпалываются все сорняки, так же и перед пересадкой новых стволовых клеток, клетки собственного костного мозга пациента полностью разрушаются при помощи химиотерапии и лучевой терапией. Таким образом, освобождается место для новых клеток. Кроме того, во время подготовки пациенту проводят системное тестирование, чтобы быть уверенным, что физическое состояние позволит ему перенести процедуру. Как правило, подготовка продолжается от 7 до 8 дней, и только после подготовки проводится процедура трансплантации. Новые стволовые клетки вводят пациенту внутривенно, подобно переливанию крови. Катетер Хикмана, вводится в крупную вену обычно в районе шеи, затем под кожей на груди подводится к сердцу. Стволовые клетки, что были ранее взяты у донора, подаются по катетеру прямо в систему сердечно-сосудистого кровообращения. Запрограммированные природой клетки донора распределяются в костном мозге пациента и подобно семенам в плодородной почве, начинают образовывать новые дееспособные кровяные клетки.
Что ожидает пациентов после трансплантации?
— В случае если у пациента онкологическое заболевание крови, для подавления деффектных клеток больному проводят курс лечения ХТ благодоря, которой разрушаются не только раковые клетки пациента, но и здоровые клетки костного мозга. Только после такого рода лечения, становиться возможным пересадка здорового донорского костного мозга. После начинается период иммунносупрессивной терапии, направленная на подавление иммунной системы пациента, которая может считать пересаженные клетки чужеродными.
Однако, это делает человека беззащитным перед инфекциями из внешнего мира. Поэтому основные усилия направлены на то, чтобы пациент ничем не заразился.
На 14-й дней после трансплантации определяется, воспроизводятся пересаженные клетки или нет. Однако, до достижения определенного количества клеток крови в течение 30-40 дней пациент содержится в стерильной среде. Если количество клеток увеличилось, то процедура трансплантации считается успешной. За этот период происходит увеличение числа кровяных клеток, вырабатываются эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, а также если никакой инфекции не обнаружено, пациент может использовать общую среду с другими пациентами в больнице и переводится из бокса в отделение. Пациент находиться в клинике в течение 45-60 дней. После лечения, если состояние пациента удовлетворительное, больной выписывается. Следует так же отметить, что в течении года после выписки, пациенту необходимо находиться под потоянным контролем врача для обеспечения защиты от инфекций и контроля его восстановления.
Очень повезло, что у меня есть братья!
История 16 летней девочки из Аданы Х.Ф. с диагнозом лейкемия, которая выздоровела благодаря пересадке костного мозга от старшего брата.
Проф.Док. Бюлент Антмен знает эту пациентку в течение четырех лет. Отец на пенсии, мать домохозяйка, в семье 9 детей, Х.Ф. родилась шестой. Рассказывая о том, как началась ее болезнь, она говорит следующее: «В то время я училась в шестом классе. Был экзамен. У меня кружилась голова, тошнило. Я не смогла ответить на вопросы, хотела все выбросить из головы и уйти домой. Ушла из школы, с трудом добралась до дома. В аптеке купили лекарство от тошноты. Не помогало, пошли в больницу, оттуда отправили на обследование в Медицинский факультет университета Acibadem. Лечащим врачом стал доктор Бюлент Антмен…»
Поставили диагноз, начали лечение и, казалось, победили болезнь. Через определенные промежутки Х.Ф. сдавала анализ на общий объем костного мозга. В один из дней поступил звонок из больницы «Приходите, сделаем еще один тест», начался новый период лечения. Ее болезнь рецидивировала. Поэтому было принято решение о пересадке костного мозга. На вопрос, как нашли подходящего донора, Х.Ф. улыбаясь ответила: «Я очень счастлива, потому что мне подошел костный мозг старшего брата и старшей сестры. Мне очень повезло. Здесь я вижу больных, у кого нет братьев, кто не может найти донора, поэтому я считаю себя очень везучей».
Доктор принял решение для первой попытки пересадки взять клетки у старшего брата, если будет отторжение, тогда у сестры. Первая попытка оказалась успешной.
Х.Ф. безостановочно рассказывает о своих планах после выздоровления: «Хочу пойти в школу. Поступлю в лицей. Я вижу своих друзей и волей-неволей расстраиваюсь. Вначале переживала из-за волос, но теперь не думаю об этом, как бы то ни было заново отрастут. Эта болезнь меня многому научила. Вместо того, чтобы жаловаться, пытаюсь смотреть на ситуацию с хорошей стороны. Хочу выучиться и получить профессию».