пересадка костного мозга при миелофиброзе
Пересадка костного мозга при миелофиброзе
Хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ, миелофиброз с миелоидной метаплазией) является клональным заболеванием. Его основу составляет первичное поражение гемопоэтических стволовых клеток с наличием мегакариоцитов и моноцитов, секретирующих PDGF (platelet-derived growth factor) и различные цитокины, что приводит к неклональной пролиферации фибробластов в костном мозге с продукцией белков экстрацеллюлярного матрикса. Заболевание характеризуется развитием фиброза костного мозга, экстрамедуллярным кроветворением, спленомегалий, повышенным содержанием гемопоэтических стволовых клеток в крови.
Назначение химиотерапии для редукции злокачественного клона клеток вызывает обратное развитие этих изменений.
В связи с этим ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и особенно алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, по всей вероятности, являются единственными методами терапии, позволяющими рассчитывать на излечение больных с хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ). До настоящего времени трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не получила широкого распространения при ХИМФ ввиду ряда причин: возраст больных (большинство старше 40 лет), сложность получения аутологичных ГСК, большая вероятность длительного периода восстановления кроветворения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток из-за наличия выраженных фиброзных изменений костного мозга, спленомегалий и развития тяжелых осложнений. В настоящее время рассматривается возможность лечения больных ХИМФ с помощью ингибитора тирозинкиназы (гливек).
В последние годы получены данные об успешном выполнении ауто-трансплантации периферических стволовых клеток крови (ауто-ТПСКК) и алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ). Следует отметить, что скорость приживления ГСК после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у части больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ) не отличается от восстановления гемопоэза при других вариантах гемобластозов.
Риск развития тяжелых осложнений после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток затрудняет принятие решения о выполнении алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным старше 40 лет, а у лиц молодого возраста (до 40 лет) в связи с вероятностью доброкачественного течения хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) в течение нескольких лет (медиана выживаемости 128 мес). Таким образом, при определении показаний к алло-ТГСК необходимо комплексно оценивать клиническое течение хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) у конкретного больного по степени фиброзных изменении костного мозга, индексу Dupriez, уровню тромбоцитов и бластов в крови, цитогенетическим изменениям.
Критериями для оценки неблагоприятного прогноза при ХИМФ, по В. Dupriez, являются содержание гемоглобина менее 100 г/л и количество лейкоцитов менее 4*10 9 /л и более 30*10 9 /л.
После ауто-трансплантации периферических стволовых клеток крови (ауто-ТПСКК) 2-летняя общая выживаемость у больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ) составила 61 %. При выполнении алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 4—5-летняя общая и безрецидивная выживаемость были 47—71 и 59 % соответственно. Эффективность алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) зависит от риска течения заболевания, степени выраженности фиброзных изменений в костном мозге, уровня гемоглобина (благоприятно более 100 г/л), количества гемотрансфузий до алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также источника гемопоэтических стволовых клеток (родственный, неродственный донор). Наличие в костном мозге фиброзных изменений III степени вызывает необходимость снижения доз в режимах кондиционирования при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ).
Одним из вариантов может быть назначение режима кондиционирования: бусульфана 10 мг/кг 4- флюдарабина 180 мг/м2 + АТГ 60—90 мг/кг. В других случаях возможно применение стандартных режимов кондиционирования. При сравнении влияния спленэктомии на отдаленные результаты после алло-ТГСК у больных ХИМФ рядом авторов существенного различия не установлено: 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 73 % после спленэктомии и 64 % без нее. Следует отметить, что большинство исследователей указывают на отрицательное влияние этого фактора.
Для снижения токсичности и риска развития летальных осложнений у больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ) возможно применение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы. Единичные данные позволяют рассматривать этот метод как наиболее перспективный в будущем.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Первичный миелофиброз
Есть болезни, которые у всех на слуху, нас предупреждают о них с экранов, рассказывают о лечении, но о некоторых мы почти ничего не знаем, поэтому замечаем их поздно. Первичный миелофиброз как раз из таких.
Булат Бакиров, врач гематолог, д.м.н., профессор, г. Уфа
Ольга Бобб, журналист «КП»
Что такое миелофиброз
При миелофиброзе программа, по которой работает стволовая клетка, нарушается. В итоге формируются «неправильные» клетки крови, они отличаются от нормальных и по форме, и по свойствам. Их становится все больше, и они начинают влиять на формирование нормальных клеток: снижается число эритроцитов — возникает анемия, падает число тромбоцитов — появляются кровотечения, увеличивается число лейкоцитов. Болезнь прогрессирует, и в костном мозге развивает фиброз — губчатый слой покрывается рубцами. В этом случае опухолевые клетки крови начинают вырабатываться в селезенке и печени, из-за чего эти органы увеличиваются в размерах.
Симптомы первичного миелофиброза
Заподозрить первичный миелофиброз самому непросто — его первоначальные симптомы довольно распространены, их легко спутать с проявлениями других недугов.
К частым симптомам первичного миелофиброза относят:
Реже больные приходят к гематологу из-за лихорадки или желтухи. В некоторых случаях заболевание проявляется повышенной кровоточивостью: идет кровь из носа, десен.
В 5% случаев больной может вообще не испытывать дискомфорта, а болезнь обнаруживают случайно, заметив увеличение селезенки.
Увеличение селезенки (спленомегалия) и печени (гепатомегалия) иногда дает о себе знать в виде боли или дискомфорта в подреберье — левом или правом зависит от увеличившегося органа.
Довольно часто первичный миелофиброз распознают по его осложнениям. К примеру, по анемии, которая возникает при снижении уровня гемоглобина в крови (из-за уменьшения числа эритроцитов). В этом случае человек испытывает постоянную усталость, он вялый и апатичный. Если анемия зашла далеко, то больной ощущает затруднение дыхания, учащенное сердцебиение, его кожа бледнее обычного.
При миелофиброзе снижается число не только эритроцитов, но и тромбоцитов, тогда развивается тромбоцитопения. Больные, страдающие от нее, чаще получают синяки даже при малейших ударах. Нередко у них возникают спонтанные кровотечения из носа и десен.
У некоторых больных первичным миелофиброзом количество тромбоцитов может наоборот возрасти, разовьется тромбоцитоз. В таком случае кровь станет более вязкой, в сосудах начнут появляться сгустки, мешающие кровотоку. Такое состояние может проявиться в отечности конечностей, их болезненности.
Мы еще ничего не сказали о лейкоцитах, а при миелофиброзе их количество может упасть. Проявляется это в том, что больные чаще болеют, у них то и дело возникает кашель, боль в горле, насморк, кожные инфекции.
Правильно установленный диагноз и своевременное начало терапии помогает начать борьбу с болезнью раньше и намного увеличивает шансы на улучшения состояния. Не всегда удается самостоятельно найти необходимую информацию о диагностических центрах, лечебных учреждениях, оказывающих помощь онкогематологическим пациентам в своем городе. Всероссийское общество онкогематологии «Содействие» (ВООГ «Содействие») — организация, которая объединяет пациентов с онкогематологическими заболеваниями и помогает пациентам во всех регионах России своевременно найти необходимые контакты и проконсультировать пациентов с онкогематологическими заболеваниями.
Врач может также назначить биохимический анализ крови. Он даст возможность оценить работу внутренних органов (печени, почек), покажет дефицит необходимых для кроветворения веществ и уровень железа.
Наиболее достоверный способ проверить, болен ли человек миелофиброзом, взять биопсию костного мозга. С ее помощью можно определить количество незрелых клеток в костном мозге. Если бластов 20 % и более, значит, миелофиброз перерос в острый миелобластный лейкоз.
Процедура получения костного мозга называется трепанобиопсией. Врач сначала обезболивает участок тела тонкой иглой, а затем вводит иглу большего размера с просветом, чтобы получить столбик костного материала. Во время забора мозга пациент может испытать болезненные ощущения, что иногда пугает людей. Поэтому врачи советуют заранее принять обезболивающее или успокоительное.
Цитогенетическое исследование костного мозга проводят для того, чтобы обнаружить хромосомные сбои, а молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций JAK2, CALR, MPL точно скажет, есть ли диагноз «миелофиброз». Не повредит и ультразвуковое исследование органов брюшной полости, оно покажет в норме ли селезенка и печень.
При первичном миелофиброзе могут развиваться осложнения. Наиболее частыми из них являются опухолевая интоксикация, спленомегалия (учеличение сеолезенки), анемия (падение гемоглобина), инфекционные осложнения, тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов и, как следствие, кровотечения) и геморрагический синдром (спонтанная кровоточивость), тромбозы, мочекислый диатез (вторичная подагра) и вторичный гемосидероз (накопление железа в органах и тканях).
Грозным осложнением является трансформация заболевания в острый лейкоз, что требует назначения совсем другой терапии.
Разобраться в методах лечения пациент не всегда может самостоятельно. Важно найти лечащего врача, который поможет подобрать подходящую терапию. Если Вам нужна помощь в подборе ЛПУ в вашем регионе, специалиста, то вы также можете обратиться в ВООГ «Содействие», которая уже более 13 лет помогает людям с онкогематологическими заболеваниями.
Методов лечения первичного миелофиброза несколько: прием лекарственных препаратов, аллогенная трансплантация костного мозга, хирургическое лечение, лучевая терапия и гемокомпонентная терапия.
Выбор варианта лечения ложится на лечащего врача. В случае первичного миелофиброза это врач-гематолог или онколог. Выбор терапии основывается на нескольких факторах. Во-первых, исходя из анализов врач определяет пациента в группу риска от 1-й до 4-й. Во-вторых, он оценивает степень выраженности симптомов болезни. В-третьих, возраст больного и, наконец, наличие доноров костного мозга и возможность пересадки.
Пациентам, которые находятся в группе низкого риска и не страдают от симптомов болезни, чаще всего не назначается даже лекарственная терапия. Остальным ее предписывают в первую очередь.
Однако этот метод имеет ряд ограничений:
Хирургическое лечение предполагает удаление селезенки (спленэктомия). Операция показана в тех случаях, если увеличение селезенки причиняет боль и начинает вызывать осложнения. Однако операция также имеет определенные риски, у пациентов после спленэктомии иногда наблюдается увеличение печени и рост количества тромбоцитов.
Лучевая терапия помогает уменьшить селезенку, если противопоказано хирургическое вмешательство.
Периодические переливания крови также помогают увеличить число эритроцитов и ослабить симптомы анемии — усталость, вялость.
Профилактика первичного миелофиброза
Профилактики первичного миелофиброза как таковой не существует. Пациенты зачастую попадают к гематологу через 3-5 лет после начала заболевания, с уже развившимися осложнениями, поэтому главный совет врачей — обращайте внимание на свое здоровье. Если вовремя проходить диспансеризацию, внимательно следить за проявлениями анемии, слабостью, потерей веса и искать их причину, можно своевременно опознать миелофиброз и начать лечение до того, как разовьются осложнения.
Популярные вопросы и ответы
Почему развивается первичный миелофиброз? Можно ли это предотвратить?
— Причины развития первичного миелофиброза до сих пор до конца не известны. Мы знаем, что к этому недугу приводит мутации в генах, но что вызывает ее? Может ли курение, алкоголь, облучение спровоцировать поломку, не ясно. Принято говорить, что определенные факторы влияют на развитие первичного миелофиброза, это возраст (чаще у людей старше 50), наличие другого заболевания клеток крови (эссенциальной тромбоцитемии или полицитемии), воздействие определенных химических веществ (например, толуола и бензола), радиации.
Если у меня первичный миелофиброз, есть ли вероятность, что я передам его ребенку?
— Первичный миелофиброз не передается по наследству. Другое дело, что имеет место быть наследственная предрасположенность к развитию опухолей. Она возможна у близких по первой линии (братья, сестры, дети), которые больны истинной полицитемией, первичным миелофиброзом или эссенциальной тромбоцитемией.
Можно ли спрогнозировать, насколько агрессивно будет развиваться болезнь?
— Есть ряд признаков, которые говорят о том, что миелофиброз будет развиваться агрессивно и может спровоцировать осложнения. Вы в группе риска, если у вас наблюдаются следующие результаты анализов:
Если вдобавок ваш возраст от 65 лет и старше, то вы попадаете в группу высокого риска.
Какие бывают стадии
Существует ранняя, или префиброзная, и фиброзная стадии заболевания. Трансформация первой во вторую наблюдается у 65% больных в течение примерно четырех лет. Вместе с тем, врачи отмечают, что префиброзная стадия ПМФ может и сохраняться без прогрессии в фиброзную в течение 10 лет и более.
Различают также две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания:
Для хронической фазы характерны изменения анализа крови, увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, потливость). Бластный криз является терминальной стадией развития патологического процесса. Эту стадию отличает наличие в периферической крови или в костном мозге более 20% бластных клеток.
Какая продолжительности жизни
Первичный миелофиброз – это не приговор, жить с этим недугом можно довольно продолжительное время. От того, как скоро будет выявлено заболевание и какую терапию назначит врач, зависит продолжительность жизни больного. Важно, конечно, и поведение самого пациента, то, насколько серьезно он относится к рекомендациям врача. Если недуг «поймали» на ранней стадии и болезнь ведет себя не агрессивно, не прогрессирует, пациент может жить десятки лет. Если же болезнь обнаруживают уже на стадии осложнений, прогноз менее позитивный — в среднем от года до 5 лет.
В зависимости от стадии и формы заболевания избирается оптимальная тактика лечения: наблюдение, лекарственная терапия или трансплантацию костного мозга. Последнее — шанс полностью избавиться от недуга, остальные варианты помогают существенно улучшить качество жизни больного и контролировать заболевание.
Присваивается ли инвалидность
ВООГ «Содействие» также оказывает юридические консультации больным с онкогематологическими заболеваниями. О порядке получения юридической помощи вы можете также узнать на сайте.
Врач гематолог, д.м.н., профессор Булат Бакиров, г. Уфа:
— Начальные проявления миелофиброза не специфичны и не позволяют сразу заподозрить заболевание. Начало недуга проявляется, как правило, слабостью, быстрой утомляемостью при незначительной физической нагрузке, бледностью кожи и снижением веса. По мере развития заболевания может появиться боль в левом подреберье, за счет роста селезенки может увеличиться живот, появиться одышка из-за давления селезенки на диафрагму, человек может заметить, что стал быстрее насыщаться малым объемом пищи из-за сдавления желудка селезенкой. Зачастую эти симптомы люди не замечают, а беспокоиться начинают уже тогда, когда развиваются осложнения.
В настоящее время патогенетической терапией считается назначение препарата, который действует на мутацию JAK-2.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА В ФИЛИАЛАХ ФГБУ «НМИЦ РАДИОЛОГИИ» МИНЗДРАВА РОССИИ
В ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России для лечения онкологических заболеваний кроветворной и лимфоидной систем применяется высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных (собственных) гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток.
Филиалы и отделения, где проводят трансплантацию костного мозга
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Отделение высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ имени П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Тел. +7 (495) 945 83-85
МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Лечащие специалисты
Фалалеева Наталья Александровна
Заведующая отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Доктор медицинских наук. Ведущий специалист в области лекарственного лечения онкозаболеваний. Автор уникальных запатентованных методик противоопухолевой терапии.
Команда специалистов
МРНЦ имени А.Ф. Цыба
Некрасова А.В.
Немыкин В.Н.
Терехова А.Ю.
Гривцова Л.Ю.
Шкляев С.С.
Терентьева А.В.
Червонцева Алевтина Михайловна
Ведущий научный сотрудник Отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ имени ПА. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Врач-гематолог, кандидат медицинских наук, автор и разработчик уникальных методик по лечению онкозаболеваний кроветворной системы.
Гущина Е.Е.
Черкашина И.В.
Лунин В.В.
Хайруллина Л.С.
Вернюк М.А.
Основная цель трансплантации костного мозга (ТКМ)
Лечение 4 стадии рака кроветворной и лимфоидной систем
Восстановление функции кроветворения
При каких заболеваниях проводят ТКМ
Основными показаниями для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией (пересадкой) аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК) являются:
— Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы в случаях неэффективности стандартной терапии или при рецидиве этих заболеваний;
— Множественная миелома, когда большинству первичных пациентов (до 65 лет) требуется консолидация (закрепление эффекта) после первой линии терапии;
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба проводится высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК ВИЧ-инфицированным больным лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.
Подготовка к лечению
С целью выявления возможных противопоказаний и своевременной профилактики осложнений, пациентам рекомендовано выполнить следующие обследования в ближайшем месяце перед трансплантацией (пересадкой) аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК):
— клинический (с подсчетом лейкоцитарной формулы) и биохимический анализы крови (мочевая кислота, электролиты, креатинин, кальций, фосфаты, мочевина, печеночные тесты, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа и глюкоза);
— коагулограмма;
— группа крови и резус-фактор;
— клиренс креатинина (суточная моча);
— ПЭТ/КТ всего тела и/или КТ органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза;
— эзофагогастродуоденоскопия;
— при подозрении на возможное вовлечение костного мозга – трепанобиопсия костного мозга (с морфологическим, цитогенетическим исследованиями, определением минимальной резидуальной болезни, иммунофенотипированием);
— исследование функции внешнего дыхания;
— пантомограмма зубов с осмотром стоматолога;
— рентгеновское исследование придаточных пазух носа (поиск очагов инфекции);
— осмотр гинеколога/уролога, невролога, ЛОР врача, кардиолога;
— эхокардиография, ЭКГ;
— обследование на вирусные гепатиты, ВИЧ, сифилис, определение титра цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барр, вирусов герпеса, токсоплазмы;
Этапы проведения данного вида лечения
Применение современных программ лекарственной противоопухолевой терапии позволяет достичь длительной полной ремиссии (выздоровления) у значительного числа больных различными видами лимфом. Однако у части больных, применение стандартных доз химиопрепаратов не позволяет добиться полного уничтожения опухоли или противоопухолевый эффект является непродолжительным, т.е. через некоторое время после окончания лечения может развиться рецидив заболевания. В таких случаях, проводится индукционная химиотерапия второй линии (3-4 курса) и далее на пике эффекта от этого лечения становится необходимым проведение высокодозной консолидации (т.е. закрепление эффекта) с последующей трансплантацией (пересадкой) аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК).
У пациентов, страдающих множественной миеломой, согласно современным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению данного заболевания всем первичным пациентам без серьёзной сопутствующей патологии моложе 65 лет после индукционной терапии I линии необходимо применять в качестве консолидации (максимального достижения и закрепления эффекта) высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК.
Под высокодозной химиотерапией подразумевается использование максимально переносимых доз химиопрепаратов, многократно превышающих стандартные. Целесообразность этого вида лечения обусловлена наличием выраженной зависимости между дозой отдельных цитостатиков и их противоопухолевой эффективностью. Такой метод лечения позволяет преодолеть резистентность (устойчивость) опухолевых клеток, уничтожить все выжившие опухолевые клетки и, тем самым, добиться стойкой ремиссии заболевания. Однако при этом неизбежно происходит угнетение и нормальных ростков кроветворения в костном мозге, что приводит к длительному и глубокому снижению показателей периферической крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) с высоким риском развития тяжелых осложнений.
Пересадка собственных кроветворных клеток, заготовленных до этапа высокодозной химиотерапии, позволяет значительно сократить период угнетения кроветворения, в результате чего существенно уменьшается частота и тяжесть инфекционных и геморрагических (т.е., когда есть повышенный риск кровотечений и кровоточивости) осложнений, развивающихся в пост-трансплантационном периоде. Гемопоэтические стволовые клетки заполняют «опустошенные» области костного мозга, размножаются и дифференцируются в зрелые клетки крови и, таким образом, за относительно короткий срок (7-14 дней) полностью восстанавливают поврежденное после высокодозной химиотерапии кроветворение.
Для пересадки свои собственные кроветворные клетки собираю особым методом. Сначала проводится этап стимуляции их выхода в кровяное русло, при этом ежедневно проверяют их концентрацию в крови, по достижении нужной проводят сеансы сбора этих клеток с помощью специального аппарата. Затем клетки обрабатывают, замораживают и хранят до момента самой трансплантации.
Окончание трансплантации – только первый этап. И, даже если все прошло хорошо, говорить об успехе рано. Следующие несколько недель больные проводят в стерильных боксах – нужно время, чтобы клетки костного мозга «прижились» и иммунитет восстановился. Для пациентов обеззараживают все: от нижнего белья до пищи. И все это время команда врачей отслеживает малейшие изменения в их состоянии. Время пребывания пациента в стационаре составляет в среднем 1 месяц.