применение антидепрессантов в общей клинической практике латышева

Антидепрессанты: почему мы можем ошибаться в их эффективности и безопасности?

Почему несмотря на значительный рост применения антидепрессантов, показатели уровня инвалидности по причине психического расстройства или число суицидов остаются по-прежнему высокими?

Введение

Распределенные по различным классам препаратов в соответствии с механизмом действия, антидепрессанты широко используются в лечении так называемого большого депрессивного расстройства, ранее именовавшегося депрессией.

В настоящее время дебаты по поводу эффективности и безопасности антидепрессантов не прекращаются. [3] Для оценки совокупности данных, полученных в исследованиях, используют метаанализы, однако и они не позволяют дать однозначный ответ о соотношении пользы и вреда при длительном приеме антидепрессантов.

Сложность состоит в том, что психиатрия представляет собой особую областью медицины, где отсутствуют надежные биомаркеры психических заболеваний и первичная конечная точка для суммирования безопасности и эффективности. [4] Анализ преимуществ и риска назначения лекарственной терапии в психиатрии отличается от других терапевтических областей.

Несмотря на то, что метаанализы данных в целом оценивают назначение антидепрессантов как эффективный и относительно безопасный метод лечения депрессивного расстройства, опасения по поводу действия данных препаратов по-прежнему имеют место как среди ученых, так и пациентов. [4] Данный обзор рассматривает наиболее часто встречающиеся недостатки исследований и метаанализов данных по применению антидепрессантов, способствующих преувеличению их эффективности и недостаточной оценке риска терапии.

Неясный механизм действия

Одной из главных причин сомнений в эффективности и безопасности антидепрессантов является отсутствие понимания их точного механизма действия. Распространенным объяснением необходимости приема данных препаратов служит представление о том, что они восполняют дефицит определенных веществ в мозге. Указанной гипотезе более 50 лет, и она подразумевает нарушение серотонинергической, норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии как основу патогенеза депрессии. [5]

Тем не менее, позже были получены многочисленные опровержения подобному представлению о механизме развития депрессивного расстройства, и гипотеза давно признана ошибочной. Так, дефицит нейромедиатора дофамина служит причиной болезни Паркинсона, но антидепрессанты, способствующие его накоплению, отнюдь не помогают в лечении данного заболевания. Ввиду этого в настоящее время ученые и клиницисты избегают классификации депрессии на основании выделения дефицита какого-либо из трех указанных аминов. [6]

Биохимические процессы в головном мозге представляют собой крайне сложный и не до конца изученный механизм. По этой причине невозможно получить данные о снижении уровня серотонина и других аминов в центральной нервной системе при депрессии, изучая их концентрацию в сыворотке крови. Исследования антидепрессантов также не могут оценить прямое влияние препаратов на биохимию мозга человека и провести сравнение изменений тех или иных показателей на психику в длительной перспективе. [6]

Несбалансированные методы оценки пользы и риска терапии

Известно, что событие, наступающее после приема препарата, не всегда означает, что оно наступило вследствие его приема. Тяжесть симптомов депрессии способна спонтанно меняться в сторону улучшения или ухудшения, и начало курса антидепрессантов может совпасть с одним из этих периодов. По этой причине остается неясным, вызвано ли последующее уменьшение клинических проявлений депрессии действием препаратов или наступает вслед за обострением.

В отсутствие биохимических маркеров заболеваний широкое распространение в психиатрии получили диагностические шкалы. Они применяются как для выявления тех или иных расстройств, так и для и оценки эффективности терапии. Наиболее популярны среди них шкала Монтгомери-Осберга (оценивает 10 симптомов депрессии) и шкала Гамильтона (включает 17 симптомов). [4]

Поскольку шкалы редко используются для изучения побочных эффектов, исследования могут быть склонны переоценивать пользу и недооценивать риски от приема антидепрессантов. Эффективность антидепрессантов становится статистически выше, если симптомы депрессии оцениваются в совокупности в составе шкалы и уменьшается при их оценке по-отдельности. Напротив, побочные эффекты в исследованиях обычно классифицируются отдельно, что создает предпосылки для уменьшения их значимости. [7]

Шкала оценки депрессии Монтгомери-Осберга (диапазон оценок 0-60) служит относительно чувствительным инструментом для оценки изменений, вызванных антидепрессантами. FDA добрило антидепрессант эскетамин в 2019 г на основании снижения на 20 баллов по шкале Монтгомери-Осберга при приеме этого препарата в сравнении с 16 баллами в группе плацебо. Однако разница в 4 балла между двумя группами достигала значимости р

Источник

АНТИДЕПРЕССАНТЫ в кардиологической практике

Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания тесно взаимосвязаны. В последние годы появились доказательства того, что депрессия является независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время у части больных

Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания тесно взаимосвязаны. В последние годы появились доказательства того, что депрессия является независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время у части больных ИБС депрессия может развиться вторично, как реакция личности на тяжелое соматическое заболевание. Согласно данным отечественных и зарубежных исследований, распространенность депрессии среди больных ИБС составляет приблизительно 20%.

У больных ИБС депрессия не только отягощает клиническое состояние и затрудняет реабилитацию, но и сокращает продолжительность жизни. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что депрессия повышает риск коронарных катастроф и коронарной смерти у больных ИБС. Уровень смертности у пациентов, перенесших ИМ и страдающих депрессией, в 3-6 раз выше, чем у больных, перенесших ИМ и не имеющих признаков депрессии.

Несмотря на широкую распространенность, депрессия у кардиологических больных в большинстве случаев не распознается и не лечится. Это влечет за собой многократные обращения к кардиологу, все новые и новые обследования, причем как больной, так и его лечащий врач оказываются не удовлетворенными результатами лечения. Такая ситуация обусловлена в первую очередь тем, что больные, как правило, не предъявляют собственно депрессивных жалоб, таких, как подавленное настроение и утрата интересов. В клинической картине превалируют хронический болевой синдром (кардиалгия), различные нарушения сна, повышенная утомляемость, снижение активности, нарушение аппетита, изменение веса, снижение работоспособности, проблемы с концентрацией внимания, снижение полового влечения, панические атаки или перманентные вегетативные расстройства. Описанная симптоматика характерна для так называемой соматизированной или скрытой, маскированной депрессии [1].

Определенную роль в гиподиагностике депрессии у кардиологических больных играет тот факт, что кардиологи не в полной мере владеют техникой обследования депрессивных больных. Выявление депрессивных расстройств в значительной степени облегчается при использовании психометрических шкал и тестов, в том числе субъективных (на вопросы отвечает сам больной). Среди субъективных психометрических шкал для скрининга депрессии наиболее известны Госпитальная шкала тревоги и депрессии (A. Zigmond, 1983) и Опросник депрессии Бека (А. Beck, 1961). Многократное применение психометрических шкал позволяет изучить динамику состояния больных на фоне лечения. Учитывая отрицательное влияние депрессии на прогноз, скрининг в целях выявления депрессии целесообразно проводить среди наиболее уязвимых категорий больных ИБС — больных нестабильной стенокардией, лиц, у которых наблюдались острые коронарные синдромы, в том числе ИМ, а также пациентов, перенесших операцию АКШ.

Согласно принятой на сегодня концепции, депрессии легкой и средней степени тяжести у кардиологических больных может лечить кардиолог или врач общей практики. Это стало возможным благодаря появлению в последние годы целого ряда новых высокоэффективных антидепрессантов, не обладающих в отличие от классических трициклических антидепрессантов (амитриптилина и др.) выраженной поведенческой токсичностью и негативным побочным действием на сердечно-сосудистую систему.

В отличие от препаратов первого поколения современные антидепрессанты обладают селективностью и в этой связи лишены многих побочных свойств, характерных для трициклических антидепрессантов.

В число новых антидепрессантов входят:

Селективные антидепрессанты обладают достаточно высокой антидепрессивной активностью. По выраженности антидепрессивного действия они несколько уступают классическим трициклическим антидепрессантам, однако превосходят их, когда речь идет о переносимости и безопасности применения. В связи с этим селективные антидепрессанты могут рассматриваться как препараты первого ряда у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у пожилых больных.

Препараты группы СИОЗС имеют благоприятный кардиальный профиль. Так, в исследовании S. Roose и соавт. [3], изучавших безопасность СИОЗС у больных ИБС с сопутствующей депрессией, было показано, что 7-недельная терапия флуоксетином в дозе 60 мг/сут не вызывала каких-либо кардиальных осложнений, не влияла на уровень артериального давления (АД), проводимость и желудочковую эктопическую активность и сопровождалась статистически достоверным снижением ЧСС на 5 уд/мин. Надо отметить, что 47% больных, включенных в исследование, перенесли ранее ИМ.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями преимущества СИОЗС особенно отчетливо проявляются в сопоставлении с трициклическими антидепрессантами. Проспективное рандомизированное контролируемое 6-недельное сравнительное исследование пароксетина (в суточной дозе до 40 мг) и нортриптилина у больных ИБС с депрессией, перенесших ИМ не ранее чем за 3 месяца до включения в исследование, наглядно показало преимущества СИОЗС [4]. Терапия пароксетином не сопровождалась статистически значимыми изменениями уровня АД, ЧСС, нарушениями сердечного ритма и проводимости. По причине кардиальных осложнений из исследования досрочно выбыли только один больной из группы пароксетина и 7 больных из группы нортриптилина (всего в исследовании участвовал 81 больной). На фоне нортриптилина было отмечено увеличение средней ЧСС на 11% (с 75 до 83 уд/мин), наблюдалось также статистически значимое увеличение случаев ортостатической гипотонии и нарушений процесса реполяризации миокарда, по данным ЭКГ. При этом препараты были одинаково эффективны в отношении купирования депрессивных нарушений у больных ИБС.

В 1999 году были опубликованы данные исследования Sertraline Antidepressant Heart Attack Trial [5], целью которого было изучение эффективности и безопасности одного из препаратов группы СИОЗС — сертралина — и его влияния на кардиальный профиль у больных с клинически выраженной депрессией, развившейся после ИМ. В исследование были включены больные, перенесшие ИМ (через 5-30 дней после инфаркта) с фракцией выброса 35% и более. 16-недельная терапия сертралином в дозе 50-200 мг/сут не оказала существенного влияния на уровень АД, ЧСС, проводимость миокарда и фракцию выброса левого желудочка.

Хотя все СИОЗС имеют сходный механизм действия, тем не менее отдельные препараты этой группы различаются по химической структуре, а также по степени связывания с несеротониновыми рецепторами ЦНС, то есть по степени селективности. Наибольшей селективностью в группе СИОЗС обладает циталопрам. Высокая селективность препарата обеспечивает его хорошую переносимость и безопасность у наиболее уязвимых групп больных (пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, органическими поражениями ЦНС). Согласно нашим данным, применение циталопрама в терапевтической дозе 20 мг/сут у больных ИБС, перенесших ИМ, не сопровождается кардиотоксическими эффектами — колебаниями АД, ЧСС, нарушениями сердечного ритма и проводимости, в том числе по данным суточного мониторирования ЭКГ. Метаанализ нескольких исследований, в которых приняли участие более 1400 пациентов, получавших циталопрам (30% были в пожилом возрасте), показал, что циталопрам не оказывает значимого влияния на продолжительность интервалов PQ, QRS, QT и процессы реполяризации миокарда [6]. Циталопрам обладает минимальным по сравнению с другими антидепрессантами риском межлекарственных взаимодействий и потому хорошо комбинируется с препаратами, которые регулярно принимают пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (β-блокаторами, нитратами, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками).

Для лечения депрессий легкой и средней степени тяжести у кардиологических больных рекомендуются следующие дозы СИОЗС: циталопрам (ципрамил) — 20 мг/сут, пароксетин (паксил) — 20 мг/сут, сертралин (золофт) — 50 мг/сут, флуоксетин (прозак) — 20 мг/сут, флувоксамин (феварин) — 50 мг/сут. Эти дозы являются начальными и в то же время могут рассматриваться как оптимальные терапевтические при депрессиях легкой и средней тяжести. Таким образом, кардиологу или врачу общей практики при назначении СИОЗС в большинстве случаев не требуется проводить титрацию дозы. Важно учитывать некоторую отсроченность клинического эффекта большинства антидепрессантов: выраженный антидепрессивный эффект СИОЗС отмечается к концу первых двух недель терапии. Желательно проинформировать об этом больного, с тем чтобы он не ожидал немедленного положительного эффекта от приема антидепрессанта. В случае недостаточной эффективности указанные выше дозы могут быть увеличены.

Препараты группы СИОЗС обладают не только антидепрессивным, но и противотревожным (анксиолитическим) действием, в связи с чем они эффективны при наличии у больных сопутствующей тревожной симптоматики, при панических атаках, фобических синдромах. Некоторые представители СИОЗС оказывают также мягкое активирующее действие (например, циталопрам, флуоксетин).

Побочные эффекты СИОЗС минимальны, особенно при назначении препаратов в рекомендованных дозах. При применении СИОЗС отмечались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (сухость во рту, тошнота, диарея), а также сонливость, головные боли, головокружение, тремор, потливость. Эти побочные эффекты возникают редко, как правило, в первые две недели лечения, и редуцируются самостоятельно. В большинстве случаев отмены препарата не требуется.

По клинической эффективности к СИОЗС близок милнаципран (иксел) — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Для этого препарата характерно наряду с антидепрессивным умеренное активирующее действие. Седативный эффект выражен незначительно. Терапевтические дозы милнаципрана для лечения депрессий легкой и средней степени тяжести — 50-100 мг/сут.

Тетрациклический антидепрессант миансерин (леривон) считается «мягким» антидепрессантом. Механизм его действия заключается в блокаде пресинаптических адренорецепторов, препарат блокирует также серотониновые и гистаминовые H1-рецепторы. Миансерин оказывает мягкий антидепрессивный, а также выраженный седативный эффекты. Назначается перед сном в дозе 15-60 мг. В терапевтических дозах антихолинергические побочные эффекты миансерина выражены в меньшей степени, чем у трициклических антидепрессантов.

В последние годы, помимо СИОЗС, в кардиологической практике широко используется тианептин (коаксил). По химической структуре препарат относится к атипическим трициклическим антидепрессантам, а по механизму действия является селективным стимулятором обратного захвата серотонина. Тианептин обладает антидепрессивным, противотревожным и активирующим эффектами, безопасен при терапии депрессий у пожилых людей и больных с сердечно-сосудистой патологией. Препарат не вызывает клинически значимой ортостатической гипотонии, не влияет на уровень АД, ЧСС, уровень сахара в крови и другие гематологические показатели [7]. Тианептин рекомендуется в дозе 37,5 мг/сут (1 таблетка 3 раза в день), при необходимости дозу можно увеличить до 50 мг/сут.

Лечение коморбидной депрессии у кардиологических больных, особенно у больных, перенесших острые коронарные инциденты и операции на сердце, не только приводит к улучшению психического состояния, но и сопровождается положительной динамикой клинического и функционального статуса больных, улучшает качество жизни, сокращает сроки реабилитации и возвращения больных к трудовой деятельности. Следует также предположить, что лечение депрессии у больных ИБС оказывает положительное влияние на прогноз. В настоящее время проводятся два больших исследования — SADHART и ENRICH, видимо, через несколько лет можно будет более определенно ответить на вопрос, способствует ли лечение депрессии после ИМ снижению смертности у больных ИБС?

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Источник

Дифференцированный подход к применению антидепрессантов

Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

РЕЗЮМЕ: В настоящей статье на основании обзора современной литературы и результатов собственных исследований обсуждаются вопросы дифференцированного подхода к выбору тимоаналептика при лечении депрессии и обосновывается необходимость персонифицикации тера­пии. Показано, что данные рандомизированных клинических исследований и мета-анализов позволяют дифференцировать антидепрессанты нового поколения между собой и в сравнении с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) прежде всего по спектру их соматотропного дейс­твия, который может быть одним из ориентиров для индивидуального выбора препарата. Доказательных данных об эффективности отдельных антидепрессантов при клинически различных вариантах депрессии недостаточно. Приведен анализ результатов собственных исследований, позволяющий установить различия между препаратами по спектру их тимоаналептического действия.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Систематики отечественных исследователей, основанные на выделении ведущего симптома в структуре синдрома, в большей степени отражают многоликость депрессивных состояний (рис. 1). ИНтересно, что используя единый подход к созданию систематики, авторы [2, 6, 12] выделяют различные феноменологические типы депрессивных состояний, среди которых наиболее устойчивыми, т.е. повторя­ющимися в разных систематиках, являются меланхолическая (тоскливая), тревожная и апатическая (адинамическая) депрессия. Вероятно, это указывает на наибольшую распространенность именно такого комплекса симптомов, которые, как правило, в раз­ном соотношении присутствуют в структуре любого депрессивного синдрома.

Так, по данным наших собственных исследова­ний различных антидепрессантов нового поколе­ния, проводившихся по строгим протоколам, но без использования рандомизации и плацебо-контро­ля, эффективность большинства исследуемых пре­паратов варьировалась от 60 до 80% [3, 4, 5, 7,10]. В литературе такие различия результатов плацебо-контролируемых и открытых исследований объясня­ются, прежде всего, плацебо-эффектом [8, 21, 31, 39]. Однако практика показывает, что немаловажным фактором высокой эффективности терапии является и квалификация врача, который благодаря своему опыту может предвидеть, какой из препаратов «боль­ше подойдет» данному пациенту, или какой пациент лучше отреагирует на данный препарат. Это также может определять более высокие показатели эффек­тивности терапии в открытых исследованиях.

Несмотря на очевидные преимущества индивиду­ального выбора препарата для достижения наилуч­ших результатов лечебного процесса, в литературе крайне мало данных о тех ориентирах, которые могут быть использованы для дифференцированного под­хода к терапии, и которые, по всей вероятности, ле­жат в основе интуиции опытного врача. В связи с этим очень важной задачей представляется разработка клинических ориентиров для оптимального индиви­дуального выбора антидепрессанта, который может существенно увеличить шансы персонально данно­го пациента на купирование симптомов депрессии в кратчайшие сроки.

Для выявления различий между группами анти­депрессантов, а также отдельных препаратов внутри этих групп необходимо обратиться к анализу резуль­татов имеющихся исследований. Такой анализ возмо­жен в отношении нескольких групп антидепрессантов нового поколения, к настоящему времени уже хоро­шо изученных и занявших свое место в повседневной практике психиатра. К ним относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам), обратимые ингибито­ры обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН): дулоксетин, венлафаксин, милнаципран. Миртазапин, являющийся по своему механизму действия норадренергическим и специфическим серотонинергическим антидепрессантом, также может рассматриваться в группе СИОЗСН.

Первая задача несомненно была выполнена. Ис­следования последних десятилетий доказали неос­поримые преимущества антидепрессантов нового поколения перед ТЦА (табл. 1).

Анализ 206 рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих переносимость анти­депрессантов нового поколения в сравнении с ТЦА [28] при лечении депрессий, показал, что ТЦА в сравнении с СИОЗС статистически достоверно чаще вы­зывают сухость во рту (rate difference, RD 30%), за­поры (RD12%), головокружение (RD11%), нарушения зрения (RD 4%) и тремор (RD 4%). При использова­нии СИОЗС статистически достоверно чаще в срав­нении с ТЦА развивается диарея (RD 10%), тошнота (RD 10%), инсомния (RD 7%) и головная боль (RD 3%). Значительно меньшее число пациентов, принимаю­щих антидепрессанты нового поколения, прекраща­ют лечение в связи с развитием побочных эффектов по сравнению с теми, кто лечится ТЦА [27].

ТЦА и антидепрессанты нового поколения име­ют различный спектр побочных эффектов, что может стать решающим фактором при выборе препарата в отдельных клинических случаях. Так, для ТЦА наибо­лее характерны антихолинергические (сухость во рту, запоры, нарушение зрения, задержка мочи, тахикар­дия), сердечно-соcудистые (а-адренергическая бло­када, ортостатическая гипотензия, брадиаритмия, тахикардия), антигистаминные (седация) побочные эффекты, прибавка веса и неврологические симп­томы (легкий миоклонус, судорожные состояния при передозировке, делирий у пожилых пациентов).

Учитывая, что СИОЗС обладают лучшей пере­носимостью по сравнению с ТЦА [15, 20, 28, 58, 65] и редко оказывают свойственные ТЦА антихолинер­гическое и кардиотоксическое действие [44, 58], они и другие антидепрессанты нового поколения явля­ются препаратами первого выбора у больных с сер­дечно-сосудистыми заболеваниями, а также в амбу­латорной практике [36, 64]. ТЦА и тетрациклические антидепрессанты не должны назначаться пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями умеренной и выраженной тяжести [64], закрытоугольной глаукомой, гипертрофией простаты, с когнитивными нару­шениями, судорожными состояниями и делириозными расстройствами.

10.0pt;mso-line-height-rule:exactly;background:transparent’> № 3/2013 современная терапия
психических расстройств

Спектр побочных эффектов СИОЗС включает в себя желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея), активацию/беспокойство (усиление беспо­койства, ажитация, расстройства сна), сексуальную дисфункцию (нарушения эрекции и задержку эякуля­ции у мужчин, утрату либидо и аноргазмию у женщин и мужчин) и неврологические (усиление головных болей напряжения и мигрени). Поэтому больным с наличием такой симптоматики в анамнезе анти­депрессанты нового поколения следует назначать с осторожностью и выбирать среди них те, которые вызывают меньший риск экзацербации имеющихся у пациента расстройств.

Для оптимального выбора препарата и повышения эффективности терапии в психиатрии традиционно выделяют различные типы депрессивного синдрома (например, психотическая, меланхолическая, тре­вожная, адинамическая депрессия и т.д.) [2, 6, 12, 32, 50, 51, 52 и др]. Однако исследований, касающихся эффективности антидепрессантов в узких подгруп­пах больных с различными вариантами депрессивно­го синдрома, крайне мало. В основном они касаются меланхолического варианта депрессии, которая рассматривается как прототип «биологической» депрес­сии и считается наиболее чувствительной к действию антидепрессантов [53].

Интересны данные, полученные в серии работ Parker G. (2000) [56], полученные на основании ана­лиза историй болезни. На первом этапе они показали, что при меланхолической депрессии ТЦА и необрати­мые ИМАО более эффективны, чем антидепрессан­ты нового поколения (СИОЗС, СИОЗН и ОИМАО-А) и атипичные антипсихотики. Однако в последующих публикациях авторы уточнили, что у более моло­дых пациентов с меланхолической депрессией ТЦА и СИОЗС не имеют существенных различий по эф­фективности, в то время как у более старших по воз­расту больных СИОЗС уступают ТЦА. Возраст нача­ла или длительность заболевания не влияли на эту закономерность [57], что указывает на важную роль нейропатологических изменений, которые могут ока­заться основополагающими для выбора оптимально­го метода терапии, в том числе и антидепрессанта.

Исследований, в которых прицельно изучалась бы сравнительная эффективность антидепрессантов нового поколения при тревожной и адинамической депрессиях, в литературе обнаружить не удалось. О сравнительной глобальной тимоаналептической эффективности препаратов в отношении тревожной депрессии можно судить лишь по семи сравнитель­ным исследованиям, которые не выявили существен­ных различий между флуоксетином, пароксетином и сертралином, между циталопрамом и сертралином, бупропионом и сертралином, венлафаксином и серт­ралином. Одно из этих исследований продемонстри­ровало некоторое превосходство эсциталопрама над пароксетином [63].

Анализ 11 исследований, в которых изучалось влияние антидепрессантов нового поколения непос­редственно на симптоматику тревоги в структуре де­прессивного синдрома, также не выявил каких-либо различий между препаратами [63].

Каких-либо доказательных данных, касающихся различий в эффективности препаратов при различ­ных кластерах депрессивного синдрома, таких как нарушения психомоторной сферы, снижение энер­гии или ангедония в литературе обнаружить не уда­лось. Лишь в одном исследовании имеются указания на большую эффективность сертралина в сравнении с флуоксетином у больных с психомоторным возбуж­дением [30].

Таким образом, спектры тимоаналептического действия антидепрессантов нового поколения ос­таются малоизученными. В зарубежной литературе этим вопросам вообще не уделяется внимания. В то же время изучение сравнительных профилей тимоаналептического действия позволяет определить место антидепрессанта в соответствии с классифи­кацией Кильхольца, получившей наибольшее рас­пространение в России и основанной на выделении препаратов с преимущественно седативным и сти­мулирующим действием [38].

Для ТЦА разделить понятие седативного и анк­сиолитического эффектов практически невозможно в связи с их мощным антихолинергическим, альфа-адренергическим и антигистаминным действием, нивелирующим клинические проявления различий между препаратами по степени их влияния на серотониновые рецепторы 1 типа. При лечении ТЦА редукция тревоги, как правило, сопровождается из­быточной седацией, гиперсомнией, физической сла­бостью, вялостью, наблюдающимися на протяжении всего курса терапии. Побочные эффекты ТЦА, вызы­вая у пациента существенный дискомфорт, часто яв­ляются причиной несоблюдения режима терапии или отказа от нее, а порой и препятствуют возможности проведения терапии, особенно когда речь идет об амбулаторном контингенте больных, сохраняющих трудоспособность.При лечении депрессий невротического уровня выраженные побочные эффекты ТЦА приводят к увеличению социальной езадаптации, усилению чувства несостоятельности и утяжелению симптоматики депрессии. В то же время, учитывая, что именно наличие тревоги в структуре депрессив­ного синдрома в значительной степени определяет степень суицидального риска, выраженная седация при использовании ТЦА является некоторой «гаран­тией безопасности» у пациентов с суицидальными тенденциями.

Влияние антидепрессантов «нового поколения» на мускариновые, альфа-адренергические и гистаминовые рецепторы незначительно. Это определяет малую выраженность и низкую частоту возникнове­ния избыточной седации при их использовании. По­этому, анализируя редукцию симптоматики тревоги в процессе терапии этими препаратами, можно го­ворить об их истинном анксиолитическом действии. Отсутствие избыточной седации у антидепрессантов нового поколения существенно расширяет возмож­ности терапии и увеличивает комплаентность. В то же время, отсутствие седативных свойств требует от врача повышенного контроля в отношении суици­дальных тенденций пациента. Такой контроль, наряду с представлением о влиянии назначенного препарата на симптомы тревоги и заторможенности, особен­но важен на первом этапе терапии, поскольку усиле­ние тревоги, связанное с активирующим действием вновь назначенного препарата, может увеличить суицидальные тенденции. С другой стороны, назначение пациенту с адинамической депрессией препарата, обладающего выраженными седативными свойс­твами, может привести к отказу от терапии в связи с усилением дискомфорта, связанного с симптомами заторможенности.

Результаты этого анализа показали, что к концу исследования значения коэффициентов К для всех препаратов были близкими к единице, что отража­ло полноценную редукцию симптоматики тревоги и заторможенности в структуре депрессивного синдрома. С точки зрения сравнительных особенностей спектра тимоаналептического действия изучаемых антидепрессантов, наиболее информативным ока­зались результаты анализа значений К в процессе терапии. Из рис. 2 видно, что в процессе терапии со­отношение редукции тревоги и заторможенности для каждого из препаратов значительно менялось.

margin-left:0cm;margin-bottom:.0001pt;line-height:10.8pt;mso-line-height-rule:
exactly;background:transparent’> седативное

margin-left:0cm;margin-bottom:.0001pt;line-height:10.8pt;mso-line-height-rule:
exactly;background:transparent’> действие

3.5pt;margin-left:10.0pt;text-align:left;text-indent:0cm;line-height:9.0pt;
mso-line-height-rule:exactly;background:transparent’> Венлафаксин

.5pt;margin-left:0cm;text-align:left;line-height:9.0pt;mso-line-height-rule:
exactly;background:transparent’> сбалансированное

margin-left:1.0pt;margin-bottom:.0001pt;line-height:9.0pt;mso-line-height-rule:
exactly;background:transparent’> действие

Наиболее стабильными во всехточках исследова­ния оказались значения К для пароксетина, циталопрама, эсциталопрама и сертралина. Для сертралина отмечалось некоторое преобладание на всем протя­жении терапии противотревожного действия над ак­тивирующим, для пароксетина, циталопрама и эсци­талопрама наблюдалась практически равномерная редукция тревоги и заторможенности. Это позволило определить перечисленные препараты как наиболее сбалансированные в отношении влияния на тревогу и заторможенность в структуре депрессивного симптомокомплекса.

Наиболее активирующими в ряду исследуемых антидепрессантов оказались флуоксетин и милнаципран. Для флуоксетина преобладание активирующе­го эффекта особенно отчетливо проявлялось в пер­вую неделю лечения (К приобретал отрицательное значение за счет усиления тревоги, наблюдавшейся в 4,3% случаев). Аналогичной динамике подвергался спектр тимоаналептического действия милнаципрана. Противоположный флуоксетину полюс занимал флувоксамин. Для него К на первом этапе терапии был значительно выше единицы, что свидетельствует о более выраженном редуцирующем влиянии препа­рата на симптоматику тревоги по сравнению с затор­моженностью.

Профиль действия миртазапина наиболее ради­кально менялся с течением времени по сравнению с другими препаратами. Если в первые две недели ле­чения его редуцирующее влияние на выраженность тревоги значительно превышало активирующий эф­фект, то в последующем он приобретал свойства сба­лансированного препарата. В отличие от остальных исследуемых антидепрессантов, для миртазапина в первые две недели лечения невозможно разгра­ничить противотревожное действие с отчетливым седативным эффектом, вероятно обусловленным мощным антигистаминным действием препарата. Он проявлялся в виде сонливости и дневной седации, наблюдавшейся у 20% пациентов. Впоследствии эти нежелательные явления редуцировались, после чего препарат приобретал свойства сбалансированного антидепрессанта, занимая промежуточное положе­ние между пароксетином и сертралином.

Полученные профили тимоаналептического дейс­твия исследуемых антидепрессантов позволяют рас­положить их по степени выраженности активирующих и седативных свойств, как это показано на рис. 3.

С практической точки зрения, особенно важным результатом проведенного исследования является выявление различий антидепрессантов по их влия­нию на симптоматику тревоги и заторможенности на первом этапе терапии, который особенно ответстве­нен для врача, назначившего антидепрессант.

Характеристики спектров тимоаналептического действия могут быть одним из ориентиров при выбо­ре антидепрессанта в каждом индивидуальном слу­чае, наряду с теми факторами, которые предлагают современные международные рекомендации по те­рапии депрессии. В соответствии с Рекомендация­ми по биологической терапии униполярной депрес­сии Всемирной Федерации Обществ Биологической Психиатрии [17] индивидуальный выбор антидепрес­санта для каждого конкретного пациента зависит от различных факторов, которые должны приниматься во внимание. К ним относятся: предшествующий опыт использования данного препарата (наличие или отсутствие эффекта); сопутствующие заболевания, течение которых может ухудшиться в связи с назна­чением антидепрессанта; сопутствующее назначение других, не психотропных препаратов, которые могут вступать во взаимодействие с антидепрессан­том; побочные эффекты препарата, которые могут оказывать влияние на качество жизни пациента и комплайенс; атипичные черты депрессивного эпизо­да, тип депрессии; опыт врача по использованию дан­ного препарата; история эффективности препарата у родственников первой линии; предпочтения пациен­та, стоимость и доступность антидепрессанта.

Обсуждение

Индивидуализация терапии или дифференциро­ванный подход к ее выбору для каждого конкретного пациента представляется очень важной и сложной задачей. Несмотря на то, что депрессия является одним из наиболее благоприятно протекающих психическихзаболеваний и имеет тенденцию кспонтанному разрешению, использование самых современ­ных возможностей терапии даже при установленном и верифицированном диагнозе позволяет добиться полного излечения только примерно у 60-70% па­циентов [5, 6, 60]. Так, по данным Rush et al. (2006) [60], ремиссия достигалась в 36,8, 30,6, 13,7 и 13,0% случаев после первого, второго, третьего и четвер­того курсов терапии, соответственно. Общее число больных с ремиссией в этом исследовании состави­ло 67%.

Принимая во внимание сложность и недостаточ­ную изученность этиопатогенеза депрессии, гетеро­генность депрессивных состояний и индивидуальные особенности каждого пациента, неудивительно, что препараты с доказанным тимоаналептическим дейст­вием оказываются недостаточно эффективными у значительной части больных. Возможно, дифферен­цированный подход к их назначению может улучшить результаты терапии.

Обеспечить точность такого дифференцирован­ного подхода могли бы лишь биологические маркеры эффективности, например, фармакокинетические, учитывающие особенности метаболизма пациента, или фармакогенетические данные. Однако, несмотря на интенсивные исследования, проводящиеся в этой области, возможность использования их результатов для оптимизации терапии депрессии остается делом будущего [53].

Как видно из результатов мета-анализов, опи­санных выше, антидепрессанты нового поколения в целом сопоставимы по эффективности. А сделанные в ряде исследований попытки установить различия влияния курсовой терапии препаратов на различные составляющие депрессивного синдрома или на де­прессии разной типологии не увенчались успехом. Очевидно, что в настоящее время только тщательный клинический анализ каждого конкретного случая и дифференцированный выбор препарата могут повы­сить индивидуальную эффективность лечения.

Традиционно зарубежными и отечественными авторами предлагается индивидуальный выбор пре­парата в зависимости от тяжести депрессии, спе­цифических особенностей пациента, его анамнеза, психопатологического статуса, предиспозиции к развитию тех или иных побочных эффектов терапии и других медицинских аспектов. Однако в исследо­ваниях, проведенных за рубежом, отсутствует ана­лиз динамики эффектов терапии различными ан­тидепрессантами, который касался бы начальных этапов лечения.

Приведенные выше результаты наших собствен­ных исследований показывают, что именно на ранних этапах терапии действие антидепрессантов имеет разительные отличия. Эти наблюдения не являются революционными, если обратиться к более ранним исследовательским работам, в которых анализиро­вались различия в спектре действия ТЦА и гетероцик­лических антидепрессантов [1, 6, 38, 42]. Очевидно, что полученные нами результаты требуют уточнения в методологически четко спланированных прямых сравнительных исследованиях в соответствии с прин­ципами доказательной медицины. Однако уже полученные результаты представляются весьма важными для практики. Собственный многолетний опыт ле­чебной работы показывает, что комплексный анализ клинической ситуации с включением в него пред­ставлений о спектрах тимоаналептического действия тимоаналептиков, наряду с общепринятыми ори­ентирами, во многих случаях позволяет сократить период «подбора» препарата и сроки достижения ремиссии.

Все сказанное выше определяет практическую важность проведения дополнительных исследований, направленных на выявление клинических и биологических маркеров эффективности уже внедренных в практику антидепрессантов, а также деталь­ного изучения особенностей их тимоаналептического действия с целью разработки дифференцированных показаний к назначению и персонификации терапии.

Список литературы

Differentiated approach to the use of antidepressants

Kostyukova E.G., Mosolov S.N.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: In this article, based on a review of recent literature data and results of our own studies, the differential approach to the antidepressants choice and necessity of therapy personification are discussed. It is shown that data from randomized clinical trials and meta-analyses allow to differentiate the antidepressants of the new generation among themselves and in comparison with tricyclic antidepressants (TCA) first of all, on the spectrum of their somatotrophic actions, which can be one of the landmarks of the individual choice of the drug. Evidence about the effectiveness of certain antidepressants in clinically different variants of depression is not enough. An analysis of the results of our studies allows to establish the differences between the drugs in the spectrum of their thymoanaleptic action.

KEY-WORDS: depression, antidepressants, TCA, SSRI, SNRI, spectrum of thymoanaleptic action.

Источник