метипред таблетки для чего назначают при планировании беременности

Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела

Разработаны методы диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела.

The methods of diagnostics and differentiated path genetically substantiated therapy, directed toward the restoration of reproductive health in patients with the suprarenal hyper androgeny and normal mass of body are provisioned.

Многочисленными исследованиями показана важная роль надпочечниковой гиперандрогении (НГА) в нарушении репродуктивной функции, что проявляется ранними потерями беременности и/или бесплодием [1, 4]. Такие пациентки составляют гетерогенную группу, поскольку нет унифицированной схемы патогенеза гиперпродукции андрогенов в надпочечниках. На сегодня изучены две основные причины усиления синтеза андрогенов в надпочечниках — это генетически обусловленный дефицит ферментов стероидогенеза, в частности при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), и нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при метаболическом синдроме (МС). Более того, избыточная продукция андрогенов в надпочечниках может быть и у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), т. е. речь идет о смешанном генезе гиперандрогении. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) — андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ [2, 10]. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении у некоторых пациенток с нормальной массой тела с СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17альфа — ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниках, так и в надпочечниках [3, 11]. Таким образом, «изолированная» НГА наблюдается не так часто.

В последние годы для диагностики ВДКН значительное место отводится пробе с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Этот тест, по мнению большинства исследователей, является «золотым стандартом» в диагностике НГА, в частности ВДКН, но не может быть использован в широкой клинической практике. Поэтому выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с НГА позволит повысить эффективность терапии, направленной на восстановление генеративной функции.

Цель исследования — разработка методов диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с НГА и нормальной массой тела.

Материалы и методы исследований

Проведено обследование 89 пациенток с НГА и нормальной массой тела (индекс массы тела меньше 25) в возрасте от 23 до 35 лет, средний возраст составил 27,5 + 2,5 года. Обязательным критерием включения было повышение в крови концентраций 17-ОНП — биохимического маркера НГА по сравнению с группой контроля. Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела, средний возраст — 26,9 ± 3,0 лет.

При общеклиническом исследовании тщательно изучали жалобы и данные анамнеза, которые позволили предположить причины НГА.

При осмотре пациенток оценивали тип телосложения, степень развития вторичных половых признаков гирсутизма и других клинических проявлений гиперандрогении (акне, алопеция).

Исследование гормонов в сыворотке крови проводилось у всех обследованных пациенток на 2–3 день цикла после самостоятельной или индуцированной гестагенами менструации цикла и включало определение гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также пролактина, общего тестостерона, эстрадиола, прогестерона, 17-ОНП, ДГЭА-С, кортизола, инсулина иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе ACS 180.

Пробу с дексаметазоном (ДМ) проводили для выявления смешанной овариально-надпочечниковой гипер­андрогении (ОНГА): определяли концентрации 17-ОНП, тестостерона и ДГЭА-С до и после приема ДМ в дозе 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 суток (всего 4 мг).

Пробу с Синактеном депо проводили также с целью дифференциальной диагностики источников гиперандрогении. Синактен депо в дозе 1 мг вводили в 8–9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона. Повышение уровня 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона не менее чем в 6–8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу НГА [8, 12], не менее чем в 5 раз — овариально-надпочечениковой гипер­андрогении.

Диагностику инсулинорезистентности проводили с помощью глюкозотолерантного теста, при котором определяли концентрацию инсулина и глюкозы натощак и после приема 75 г глюкозы через 2 часа перорально. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализа на портативном глюкометре.

Ультразвуковое исследование органов малого таза производили при помощи аппарата Combison с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5, 5,0 и 7,0 МГц.

Лапароскопию проводили 35 из обследованных больных по общепринятой методике.

Результаты исследования и их обсуждение

Основной мотивацией обращения у всех пациенток с НГА явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (22,5%), вторичное бесплодие (16,3%), первичное бесплодие (51,3%). Нарушение менструального цикла отмечено у 91,3% пациенток, избыточное оволосение — у 87,5%.

Из анамнеза выяснили, что у всех обследованных больных частота перенесенных нейроинфекций и других экстрагенитальных заболеваний не выше, чем у женщин контрольной группы, что больше указывает на роль генетических факторов в дисрегуляции активности ферментов, участвующих в синтезе андрогенов.

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с возраста менархе отмечено у большинства пациенток с нормальной массой тела (44,7%). Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе являются важным клиническим критерием СПКЯ и отмечены многими авторами [1, 2, 10]. Поскольку в исследование были включены пациентки с биохимическими критериями НГА, то эти данные косвенно свидетельствуют о смешанном генезе гиперандрогении.

Нарушения генеративной функции у большинства обследованных пациенток с нормальной массой тела характеризовались первичным бесплодием (63,8%) и невынашиванием беременности ранних сроков (25,5%).

Интерес представляют пациентки с нормальной массой тела (12,8%), у которых на фоне олигоменореи, что является отражением ановуляции, были беременности без стимуляторов овуляции, которые закончились самопроизвольным прерыванием в I триместре. Ранее полагали, что у пациенток с СПКЯ не может быть овуляции и беременности, т. е. для них характерно первичное ановуляторное бесплодие. Однако в работах последних лет показано, что у некоторых пациенток с СПКЯ (так называемые «овулирующие» поликистозные яичники) могут быть беременности, но чаще они заканчиваются ранним выкидышем [6].

Гирсутизм пациентки отмечали с пубертатного периода, а степень выраженности гирсутизма по результатам настоящего исследования не коррелировала с уровнем общего тестостерона в крови, что согласуется с результатами других исследований [11].

Таким образом, результаты клинического обследования позволили выявить у 51,1% пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. В 48,9% наблюдений были выявлены клинические признаки, характерные для ВДКН.

Таким образом, полученные данные не могут указывать на происхождение надпочечниковой гиперандрогении, но выявление поликистозных яичников свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, т. е. о смешанном генезе гиперандрогении у 51,1% пациенток.

Гормональные исследования. Известно, что основным маркером НГА при ВДКН является 17-ОНП [7], а среди пациенток с СПКЯ примерно у каждой третьей имеет место смешанная ОНГА [11, 12]. Поэтому более детально проанализированы результаты гормональных исследований по этому показателю и данным эхографии (рис.).

Как видно из представленных данных, у пациенток с мультифолликулярными яичниками (МФЯ), выявленными при эхографии, достоверно более высокие концентрации 17-ОНП, что может косвенно указывать на ВДКН. У пациенток с ПКЯ также достоверно более высокие концентрации 17-ОНП по сравнению с контролем, но ниже, чем у пациенток с МФЯ. Повышенные уровни 17-ОНП при СПКЯ закономерны, поскольку этот метаболит является предшественником в биосинтезе овариальных андрогенов. У нормально овулирующих пациенток содержание в крови 17-ОНП было достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Полученные данные диктуют проведение у этих пациенток гормональных проб для выявления или исключения неклассических форм ВДКН.

С целью выявления источника гиперпродукции андрогенов проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (Синактен депо), суммарные результаты которых, по мнению ряда исследований, повышают диагностическую значимость [9]. Результаты гормональных исследований (табл. 1) и функциональных проб (табл. 2) показали, что гиперандрогения была представлена не только надпочечниковой (48,9%), но и смешанной — овариально-надпочечниковой (51,1%). У всех обследованных пациенток уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона были достоверно выше, чем в группе контроля (p > 0,05).

Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с ОНГА (при врожденной дисфункции коры надпочечников уровень ЛГ не может быть высоким) концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе. Данный факт свидетельствует о том, что, независимо от причины ОНГА, у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а следовательно, и овариальной функции, что подтверждают другие исследователи [7].

Известно, что большинство пациенток с гиперандрогенией инсулинорезистентны независимо от сопутствующего ожирения [4]. У всех инсулинорезистентных больных достоверно выше были концентрации общего тестостерона, что является следствием усиления продукции андрогенов в результате как непосредственного действия инсулина путем усугубления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона в поликистозных яичниках, так и опосредованного в результате подавления продукции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) в печени, что приводит к повышению биологической активности тестостерона [3].

Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста выявили инсулинорезистентность у 9% (n = 4) больных с ВДКН и у 40,3% (n = 18) с СПКЯ, что согласуется с результатами других исследований [4].

Всем пациенткам с НГА было проведено генетическое исследование на предмет выявления наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S) в лаборатории Центра иммунологии и репродукции (г. Москва). У всех пациенток данной группы были выявлены мутации гена СYP21, характерные для ВДКН. У подавляющего большинства больных 82% (n = 36) определялась мутация V281L.

Диагностика гиперандрогении, в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА является проба с АКТГ, а яичниковой — проба с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников соответственно, что не доступно для широкого использования в практике [9]. Поэтому были про­анализованы представленные выше результаты проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА, которые позволили определить источник гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела — ВДКН (48,9%) и СПКЯ (51,1%).

На основании полученных результатов разработана дифференцированная патогенетически обоснованная терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов и восстановление генеративной функции.

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела единственным методом повышения чувствительности к инсулину является терапия метформином, которую проводили в течение 6 мес с положительным эффектом.

Вторым этапом пациенткам с ВДКН назначали метипред (в дозе 4 мг в сутки), который является патогенетически обоснованным методом лечения. При наступлении беременности продолжали терапию метипредом под контролем 17-ОНП. Применение глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ не оправдано, т. к. повышенный синтез андрогенов происходит за счет гиперактивности 17-альфа-гидроксилазы и не решает проблемы, а, наоборот, способно только усугубить имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность [5, 13]. Всем пациенткам с СПКЯ и нормальной массой тела проводили стимуляцию овуляции кломифеном. При отсутствии беременности следующим этапом рекомендовали лапароскопию.

В результате комплексной поэтапной терапии у большинства пациенток наступила беременность.

Суммарная эффективность комплексного лечения, направленного на восстановление генеративной функции у больных с НГА, составила 81,2%. Частота невынашивания беременность была не выше, чем в популяции, — 3,8%.

Таким образом, можно заключить, что патогенетическое лечение нарушений функции надпочечников улучшило результаты различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генетически обусловленным генезом гиперандрогении.

Литература

Е. И. Манухина, кандидат медицинских наук, доцент
М. А. Геворкян, доктор медицинских наук, профессор
Е. М. Кузнецова

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

Метипред таблетки : инструкция по применению

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество: метилпреднизолон 4 мг или 16 мг.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат, тальк.

Описание

Круглые плоские таблетки со скошенными краями, белого или почти белого цвета с риской с одной стороны таблетки. На таблетках 16 мг указан код ORN 346.

Фармакотерапевтическая группа

Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортикостероиды.

Эффект метилпреднизолона, как и других глюкокортикоидов, реализуется через взаимодействие со стероидными рецепторами в цитоплазме. Стероид-рецепторный комплекс транспортируется в ядро клетки, соединяется с ДНК и изменяет транскрипцию генов и в дальнейшем синтез белков. Глюкокортикоиды угнетают синтез многочисленных белков, различных ферментов, вызывающих деструкцию суставов (при ревматоидном артрите), а также цитокинов, играющих важную роль в иммунных и воспалительных реакциях. Индуцируют синтез липокортина – ключевого белка нейроэндокринного взаимодействия глюкокортикоидов, что приводит к уменьшению воспалительного и иммунного ответа.

Глюкокортикоиды, включая метилпреднизолон, подавляют или препятствуют развитию тканевого ответа на многие механические, химические, инфекционные и иммунологические агенты. Таким образом, глюкокортикоиды действуют симптоматически, уменьшая проявления заболевания без воздействия на причину. Поэтому эффект глюкокортикоидов в основном паллиативный.

Метилпреднизолон является сильнодействующим противовоспалительным стероидом. Его противовоспалительный потенциал выше, чем у преднизолона. Он также меньше задерживает ионы натрия и воду, чем преднизолон.

При внутривенном введении соотношение активностей метилпреднизолона и гидрокортизона, рассчитанное по уменьшению числа эозинофилов, составляет не менее 4:1. Такое же соотношение наблюдается, если метилпреднизолон и гидрокортизон применяются вовнутрь.

Эндокринные эффекты метилпреднизолона заключаются в подавлении секреции АКТГ, ингибировании продукции эндогенного кортизола, при длительном применении вызывают атрофию и недостаточность функции коры надпочечников. Разовая доза 40 мг метилпреднизолона ингибирует секрецию кортикотропина около 36 часов. Кортикостероиды также влияют на метаболизм кальция, витамина D, углеводный, белковый и липидный обмен. Метаболические эффекты, в свою очередь, могут вызывать у пациентов, принимающих метилпреднизолон, увеличение содержания глюкозы в крови, уменьшение плотности костной ткани, мышечную атрофию и дислипидемию. Глюкокортикоиды также влияют на кровяное давление, поведение и настроение. Метилпреднизолон обладает лишь слабой минералокортикоидной активностью.

Фармакокинетика метилпреднизолона является линейной и не зависит от способа введения.

Биодоступность перорального метилпреднизолона обычно составляет более 80 %, но может снижаться до 60 % в случае применения высоких доз. При пероральном приеме метилпреднизолона пик концентрации в сыворотке крови наблюдается через 1–2 часа. Установлено, что степень абсорбции несвязанного метилпреднизолона одинакова при внутривенном и внутримышечном введении и значительно выше, чем при пероральном приеме метилпреднизолона в форме раствора для перорального применения или таблеток.

Метилпреднизолон интенсивно распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется с грудным молоком. Приблизительно 77 % метилпреднизолона связываются с белками плазмы в организме человека. Объем распределения составляет около 1,4 л/кг.

Метаболизм метилпреднизолона осуществляется в печени в основном с помощью фермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Среднее значение периода полувыведения метилпреднизолона варьирует от 1,8 часа до 5,2 часа. Средний клиренс составляет 5–6 мл/кг/мин. Продолжительность противовоспалительного эффекта – 18–36 часов. Около 5 % лекарственного средства выводится из организма в неизмененном виде с мочой.

Показания к применению

Системные болезненные состояния, требующие назначения глюкокортикостероидов, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний:

системные воспалительные ревматические заболевания (ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева);

системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, системный дерматомиозит);

контроль тяжелых аллергических состояний, не поддающихся стандартной терапии (сезонный или круглогодичный аллергический ринит, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, ангионевротический отек, крапивница);

заболевания легких (бронхиальная астма);

определенные кожные заболевания (пузырчатка обыкновенная);

гематологические заболевания (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия);

опухолевые заболевания (лейкемия, злокачественные лимфомы);

неврологические расстройства (обострение рассеянного склероза, отек головного мозга, обусловленный опухолью мозга);

глазные болезни (увеит, неврит зрительного нерва);

заболевания почек (гломерулонефрит);

заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона).

Способ применения и дозы

Начальная доза зависит от заболевания и степени его тяжести и обычно составляет от 4 до 48 мг в день. Однако может быть необходимо использование более высоких доз при тяжелых острых заболеваниях. Если пациенту достаточно одной суточной дозы, рекомендуется принимать дозу утром. При длительном лечении следует применять минимальную эффективную дозу, по мере возможности, применяя утром один раз через день. Если доза превышает примерно 6 мг/день, риск развития побочных действий значительно увеличивается. Для детей рекомендуются более низкие дозы. Ниже приведены рекомендуемые начальные и поддерживающие суточные дозы:

Таблица 1. Рекомендуемые начальные и поддерживающие суточные дозы

Высокие дозы препарата могут потребоваться при таких заболеваниях и состояниях, как рассеянный склероз (до 200 мг/сутки), отек мозга (200–1000 мг/сутки) и трансплантация органов (до 7 мг/кг/сутки).

Для того чтобы избежать синдрома отмены глюкокортикоидов, длительную терапию глюкокортикоидами необходимо прекращать постепенно в течение нескольких недель. Прием через день снижает риск надпочечниковой недостаточности и синдрома отмены, связанного с прекращением терапии.

Длительный прием системных кортикостероидов вызывает недостаточность коры надпочечников, которая может длиться на протяжении нескольких месяцев после отмены терапии. Таким образом, в стрессовых ситуациях, например, в связи с травмами, заболеваниями и операциями, по мере необходимости следует увеличить дозу метилпреднизолона или назначить другие глюкокортикоиды (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Побочные действия в таблице 2 представлены по классам системы органов и частоте:

Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метилпреднизолон является субстратом ферментов цитохрома CYP P450 и, главным образом, метаболизируется ферментом CYP3A4. CYP3A4 является основным ферментом наиболее распространенного подвида CYP в печени взрослых людей. Он катализирует 6β-гидроксилирование стероидов и является важным этапом метаболизма первой фазы эндогенных и синтетических кортикостероидов. Многие другие соединения также являются субстратами фермента CYP3A4, у некоторых из них (как и у других лекарственных средств) выявлена способность влиять на метаболизм глюкокортикоидов путем индукции (повышение регуляции) или ингибирования фермента CYP3A4.

Ингибиторы CYP3A4. Лекарственные средства, которые подавляют активность CYP3A4, обычно снижают печеночный клиренс и повышают плазменную концентрацию лекарственных средств – субстратов фермента CYP3A4, таких как метилпреднизолон. В присутствии ингибитора CYP3A4 может потребоваться титрование дозы метилпреднизолона во избежание развития стероидной токсичности.

Комплексная терапия с ингибиторами CYP3A4, включая препараты с кобицистатом, предположительно увеличивает риск системных побочных эффектов. Следует избегать применения данной комбинации до тех пор, пока польза не превышает риск возникновения системных побочных эффектов кортикостероидов, поэтому пациенты должны быть под наблюдением.

Лекарственные средства, принадлежащие к этой группе, включают, например, эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин, кетоконазол, итраконазол, изониазид, дилтиазем, мибефрадил, апрепитант, фосапрепитант, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, индинавир и ритонавир), циклоспорин и этинилэстрадиол/норэтистерон. Грейпфрутовый сок также является ингибитором CYP3A4.

Индукторы CYP3A4. Лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP3A4, обычно повышают печеночный клиренс, что приводит к снижению плазменной концентрации лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A4. При одновременном применении может потребоваться повышение дозы метилпреднизолона с целью достижения желаемого результата.

Лекарственные средства, принадлежащие к этой группе, включают, например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон и фенитоин.

Субстраты CYP3A4. В присутствии другого субстрата CYP3A4 печеночный клиренс метилпреднизолона может угнетаться или стимулироваться, обуславливая потребность в соответствующей коррекции дозы. Существует возможность того, что побочные действия, связанные с применением любого из средств по отдельности, могут с большей вероятностью возникать при одновременном применении.

Одновременный прием метилпреднизолона и такролимуса может привести к уменьшению концентрации такролимуса.

При одновременном применении циклоспорина и метилпреднизолона происходит взаимное ингибирование их метаболизма, которое может привести к повышению концентраций в плазме какого-либо из этих средств или обоих. Таким образом, побочные действия, связанные с применением любого из средств по отдельности, могут с большей вероятностью возникать при одновременном применении. При одновременном применении метилпреднизолона и циклоспорина отмечены случаи возникновения судорог.

Кортикостероиды могут ускорить метаболизм ингибиторов ВИЧ протеазы и таким образом уменьшить их плазменные концентрации.

Метилпреднизолон может повлиять на скорость ацетилирования и клиренс изониазида.

Эффекты, обусловленные не CYP3A4. Другие взаимодействия и эффекты, возникающие при применении метилпреднизолона, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Другие важные взаимодействия/эффекты, связанные с одновременным применением метилпреднизолона и других лекарственных средств или веществ

Особые указания и меры предосторожности

Иммуносупрессивные эффекты / повышенная восприимчивость к инфекциям

Лица, которые принимают лекарственные средства, подавляющие иммунную систему более восприимчивы к инфекциям по сравнению со здоровыми лицами. Например, ветряная оспа и корь могут иметь более тяжелое течение, и даже привести к смерти неиммунизированных детей или взрослых, которые принимают кортикостероиды.

С предельной осторожностью следует принимать кортикостероиды пациентам с подтвержденной или с подозрением на наличие паразитарной инфекции, такой как стронгилоидоз (Strongyloides) (гельминтоз из группы кишечных нематодов). У таких пациентов иммуносупрессия, индуцированная приемом кортикостероидов, может привести к суперинфекции Strongyloides и диссеминации инфекции с широкой миграцией личинок, часто сопровождающейся развитием тяжелого энтероколита и риском развития фатальной грамотрицательной септицемии.

Не существует единого мнения относительно роли кортикостероидов в терапии пациентов с септическим шоком. В ранних исследованиях сообщалось как о положительных, так и отрицательных последствиях применения кортикостероидов в этой клинической ситуации. Результаты исследований, проводившихся позже, свидетельствовали о том, что кортикостероиды в качестве дополнительной терапии имели благоприятное влияние у пациентов с септическим шоком, у которых отмечали недостаточность надпочечников. Однако систематическое применение этих лекарственных средств у пациентов с септическим шоком не рекомендуется. Результаты систематического обзора не свидетельствуют в пользу назначения коротких курсов кортикостероидов в высоких дозах. Однако по данным метаанализа и одного обзора было показано, что более длительные (5–11 дней) курсы лечения кортикостероидами в низких дозах могут обусловливать снижение летальности.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин противопоказано пациентам, которые получают иммуносупрессивные дозы кортикостероидов. Этим пациентам можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такие вакцины может быть снижен. Указанные процедуры иммунизации можно проводить пациентам, которые получают кортикостероиды в неиммуносупрессивных дозах.

Назначение кортикостероидов пациентам с активной формой туберкулеза возможно в случаях молниеносного или диссеминированного туберкулеза, или пациентам, которые получают кортикостероиды в сочетании с соответствующей противотуберкулезной терапией. Если кортикостероиды показаны пациентам с латентным туберкулезом или реактивностью на туберкулин, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, поскольку может возникнуть реактивация заболевания. При длительной терапии кортикостероидами эти пациенты должны получать химиопрофилактику.

У пациентов, получавших терапию кортикостероидами, отмечали саркому Калоши. Прекращение лечения кортикостероидами может привести к клинической ремиссии.

Влияние на кровь и лимфатическую ткань

Аспирин и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства следует применять с осторожностью в комбинации с кортикостероидами.

Влияние на иммунную систему

Вероятен риск развития аллергических реакций. Несмотря на редкие случаи возникновения кожных реакций и анафилактических/анафилактоидных реакций у пациентов, получающих кортикостероиды, необходимо принять все меры предосторожности непосредственно перед применением кортикостероидов, особенно если в анамнезе пациента была аллергия на какое-либо лекарственное средство.

Влияние на эндокринную систему

Длительное применение терапевтических доз кортикостероидов может стать причиной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой супрессии (т. е. вторичной недостаточности коры надпочечников). Тяжесть и длительность течения недостаточности коры надпочечников варьируют у пациентов и зависят от дозы, частоты, времени и длительности применения глюкокортикоидной терапии. Этот эффект можно свести к минимуму, назначив лекарственное средство через день.

Кроме того, в случае внезапного прекращения применения глюкокортикоидов может развиваться острая надпочечниковая недостаточность с летальным исходом.

Развитие вторичной недостаточности коры надпочечников, индуцированной лекарственным средством, можно свести к минимуму путем постепенного снижения дозы. Этот тип относительной недостаточности может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, поэтому в течение этого периода при возникновении стрессовых ситуаций гормональную терапию необходимо восстановить. Так как возможно нарушение секреции минералокортикоидов, необходимо одновременное назначение электролитов и/или минералокортикоидов.

Если пациент во время приема кортикостероидов подвергается внезапному большому стрессу, требуется введение высоких доз кортикостероидов быстрого действия до, во время и после стрессовых ситуаций.

При резком прекращении применения глюкокортикостероидов может развиться стероидный «синдром отмены», не имеющий отношение к недостаточности коры надпочечников. Данный синдром включает следующие симптомы: анорексия, тошнота, рвота, вялость, головные боли, лихорадка, боли в суставах, шелушение кожи, боль в мышцах, потеря веса и/или артериальная гипотензия. Считается, что эти симптомы являются следствием внезапного изменения концентрации глюкокортикоидов, нежели низкого уровня кортикостероидов.

Так как глюкокортикоиды способны вызывать или усугублять синдром Кушинга, пациентам с болезнью Кушинга следует избегать применения глюкокортикоидов.

У пациентов с гипотиреозом отмечается более выраженный эффект кортикостероидов.

Обмен веществ и питание

Кортикостероиды, в частности метилпреднизолон, могут повышать уровень глюкозы в крови, ухудшать течение уже существующего сахарного диабета и способствовать развитию сахарного диабета у пациентов, получающих длительную терапию глюкокортикоидами.

При применении кортикостероидов могут возникать психические расстройства, включая эйфорию, бессонницу, перепады настроения, изменения личности и тяжелую депрессию, определенные психотические проявления. Также при применении кортикостероидов могут усугубиться симптомы у пациентов с эмоциональной нестабильностью или склонность к развитию психоза.

При применении системных стероидов могут развиться потенциально тяжелые психические побочные реакции. Обычно симптомы появляются в пределах нескольких дней или недель от начала лечения. Большинство реакций исчезает после снижения дозы или прекращения лечения, однако в отдельных случаях может потребоваться соответствующее лечение. Сообщалось о развитии психических расстройств после отмены применения кортикостероидов; их частота неизвестна. Необходимо проинформировать пациентов и/или лиц, ухаживающих за пациентом, о необходимости обращения за медицинской помощью, если у пациента появляются психические симптомы, особенно при подозрении на депрессивное настроение или суицидальные мысли. Необходимо предупредить пациентов и/или лиц, ухаживающих за пациентом, о возможных психических нарушениях, которые могут возникать во время постепенного снижения дозы или сразу после отмены кортикостероидов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении системных кортикостероидов пациентам с тяжелыми аффективными расстройствами в личном анамнезе или у родственников первой степени родства, таким как депрессивное состояние, маниакально-депрессивный или стероидный психоз.

Влияние на нервную систему

Следует с осторожностью применять кортикостероиды у пациентов с судорожными состояниями.

Кортикостероиды следует применять с осторожностью у пациентов с Myastenia gravis (см. также раздел по миопатии, под разделом «Влияние на опорно-двигательный аппарат»).

Имеются сообщения о эпидуральном липоматозе у пациентов, которые используют препарат длительно в высоких дозах.

Влияние на органы зрения

Кортикостероиды следует применять с осторожностью при поражении глаз, вызванном вирусом простого герпеса из-за возможности развития перфорации роговицы. Требуется постоянное наблюдение за пациентами с глаукомой (или положительным семейным анамнезом).

Возможны нарушения зрения при локальном или системном использовании кортикостероидов. Если у пациента появилось помутнение зрения или другие симптомы, необходима консультация врача-офтальмолога для определения возможной причины. Сообщалось, что катаракта, глаукома или редкое заболевание – центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ) могут вызывать нарушения зрения после использования локальных или системных кортикостероидов.

Длительное применение кортикостероидов может вызвать развитие задней субкапсулярной катаракты и ядерной катаракты (в частности у детей), экзофтальма или повышение внутриглазного давления, что может привести к развитию глаукомы с возможным повреждением зрительных нервов. У пациентов, которые получают глюкокортикоиды, также повышается вероятность развития вторичной грибковой и вирусной инфекции глаз.

Терапия кортикостероидами имеет причинно-следственную связь с хориоретинопатией, которая может привести к отслоению сетчатки.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикоиды вызывают такие побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы, как дислипидемия и артериальная гипертензия. При длительных курсах лечения и применении высоких доз у пациентов с уже имеющимися факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут появиться и другие сердечно-сосудистые осложнения. Следовательно, таким пациентам кортикостероиды должны назначаться с осторожностью, также следует обращать особое внимание на факторы риска и в случае необходимости проводить дополнительный мониторинг сердечной деятельности. Применение низких доз и назначение кортикостероидов через день может снизить частоту развития осложнений.

При застойной сердечной недостаточности системные кортикостероиды следует применять с осторожностью, только в случаях крайней необходимости. Требуется наблюдение за пациентами с застойной сердечной недостаточностью или недавним инфарктом миокарда (поступали сообщения о перфорации миокарда).

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с кардиоактивными средствами (такими как дигоксин), т. к. стероидные препараты вызывают дисбаланс электролитов / потерю калия.

Кортикостероиды следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным артериальным давлением.

Сообщалось о возникновении тромбоза, в том числе венозной тромбоэмболии, связанного с применением кортикостероидов. Поэтому кортикостероиды следует применять с осторожностью пациентам с имеющимися тромбоэмболическими нарушениями или склонным к их развитию.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Не существует единого мнения о том, могут ли кортикостероиды в ходе терапии вызывать развитие язвы желудка. Однако терапия глюкокортикоидами может маскировать симптомы язвы желудка, в связи с чем возможно возникновение перфорации или кровотечения без выраженного болевого синдрома. Терапия кортикостероидами может маскировать перитонит или другие знаки/симптомы, связанные с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как перфорация, обструкция или панкреатит.

Повышен риск развития желудочно-кишечных язв при применении в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Кортикостероиды следует применять с осторожностью у пациентов с неспецифическим язвенным колитом, а также при дивертикулитах, недавних кишечных анастомозах, активной или латентной язве желудка, если существует риск возникновения перфорации, абсцесса или другой пиогенной инфекции.

Высокие дозы кортикостероидов могут вызывать развитие острого панкреатита.

Влияние на гепатобилиарную систему

Редко сообщалось о гепатобилиарных нарушениях, которые в большинстве случаев являются обратимыми после отмены терапии. Поэтому необходимо соответствующее наблюдение.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении высоких доз кортикостероидов были отмечены случаи развития острой миопатии, которая наиболее часто возникала у пациентов с нарушением нервно-мышечной передачи (например, при Myastenia gravis) или у пациентов, одновременно получающих антихолинергические средства, такие как нейромышечные блокаторы (например, панкуроний). Острая миопатия является генерализованной, может вовлекать глазные и дыхательные мышцы и привести к тетрапарезу. Возможно повышение уровня креатинкиназы. До наступления клинического улучшения или выздоровления после отмены кортикостероидов может пройти от нескольких недель до нескольких лет.

Остеопороз является частым и, в то же время, редко диагностируемым побочным эффектом, развивающимся при длительном применении высоких доз глюкокортикоидов.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Кортикостероиды следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

При применении гидрокортизона или кортизона в средних и высоких дозах возможно повышение артериального давления, задержка натрия и воды и увеличение экскреции калия. Эти эффекты встречаются редко и их отмечают при применении синтетических производных этих лекарственных средств в высоких дозах. Рекомендуется соблюдение диеты с ограничением потребления соли и прием калиевых пищевых добавок. Все кортикостероиды повышают экскрецию кальция.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Системные кортикостероиды не применяются при лечении травматических повреждений мозга. Данные многоцентрового исследования показали повышенную смертность в течение двух недель после травмы у пациентов, получавших метилпреднизолон, и в течение шести месяцев у пациентов, получавших плацебо. Причинно-следственной связи с метилпреднизолоном не было установлено.

Другие меры предосторожности

С осторожностью следует проводить длительное лечение кортикостероидами у пожилых пациентов, поскольку существует повышенный риск развития остеопороза и задержки жидкости с возможной гипертензией.

При одновременном применении метилпреднизолона и фторхинолонов увеличивается риск развития повреждений сухожилий, особенно у пациентов пожилого возраста.

Поскольку осложнения лечения глюкокортикоидами зависят от дозы и длительности терапии, в каждом отдельном случае следует оценить соотношение риск/польза относительно дозы и продолжительности лечения, а также необходимость в применении ежедневной или прерывистой терапии.

Для контроля заболевания, которое подлежит лечению, следует применять наименьшую возможную дозу кортикостероида, а когда появляется возможность снизить дозу, то такое снижение должно быть постепенным.

Сообщалось о возникновении потенциально опасного для жизни феохромоцитомного криза после применения системных кортикостероидов. Кортикостероиды должны применяться у пациентов с подозрением на феохромоцитому или с подтвержденной феохромоцитомой после соответствующей оценки риска и пользы.

Применение у детей

Следует осуществлять тщательный контроль роста и развития новорожденных и детей, получающих длительную терапию кортикостероидами. У детей, которые получают длительную ежедневную терапию глюкокортикостероидами в дробных дозах, может отмечаться задержка роста, и применение такого режима следует ограничить наиболее неотложными показаниями. Назначение глюкокортикоидов через день обычно позволяет избежать или свести к минимуму данное побочное действие.

У новорожденных и детей, получающих длительную терапию кортикостероидами, отмечен особый риск развития повышенного внутричерепного давления.

Высокие дозы кортикостероидов могут вызывать развитие панкреатита у детей.

Метипред 4 и 16 мг таблетки содержат лактозы моногидрат. Лекарственное средство не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или мальабсорбцией глюкозы/галактозы.

Фертильность, период беременности и кормления грудью

Данные о негативном влиянии кортикостероидов на репродуктивную функцию отсутствуют.

В ходе исследований на животных установлено, что введение кортикостероидов в высоких дозах беременным самкам может вызвать пороки развития плода. Однако кортикостероиды не вызывают возникновение врожденных аномалий при применении у беременных женщин. Поскольку в ходе исследований с участием людей невозможно установить безопасность применения метилпреднизолона у беременных, лекарственное средство следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Некоторые кортикостероиды легко проникают через плацентарный барьер. В рамках одного ретроспективного исследования выявлено повышение частоты случаев недостаточной массы тела у новорожденных, матери которых получали кортикостероиды. За состоянием таких новорожденных следует тщательно наблюдать на предмет наличия признаков недостаточности надпочечников, хотя недостаточность надпочечников у новорожденных, подвергавшихся воздействию кортикостероидов внутриутробно, отмечена редко.

Влияние кортикостероидов на ход родов неизвестно.

У новорожденных, матери которых получали длительное лечение кортикостероидами в период беременности, отмечено развитие катаракты.

Период кормления грудью

Кортикостероиды проникают в грудное молоко.

Кортикостероиды, присутствующие в грудном молоке могут задержать рост и влиять на эндогенную продукцию глюкокортикоидов у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. Поскольку исследований влияния кортикостероидов на репродуктивную функцию у людей не проводили, применение данного лекарственного средства в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если потенциальная польза от терапии превышает возможный риск для ребенка.

Перед назначением данного лекарственного средства беременным, кормящим грудью, или женщинам репродуктивного возраста, необходимо соизмерить ожидаемую пользу применения кортикостероидов с возможными побочными действиями в отношении матери и эмбриона или плода.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Влияние кортикостероидов на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами систематически не оценивалось. После лечения кортикостероидами возможно развитие таких побочных реакций, как головокружение, вертиго, зрительные нарушения и утомляемость. В случае возникновения этих симптомов пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Передозировка

Не отмечено ни одного клинического синдрома, связанного с острой передозировкой при применении кортикостероидов. О развитии острой токсичности и/или смерти после передозировки глюкокортикоидов сообщалось редко. В случае передозировки специфического антидота не существует; назначается обычное поддерживающее и симптоматическое лечение. Метилпреднизолон выводится путем диализа.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток в полиэтиленовом (HDPE) контейнере с полиэтиленовой (HDPE) крышкой. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском языке в картонной коробке.

Источник