пересадка костного мозга при лимфоме ходжкина как проходит

Пересадка костного мозга при лимфоме ходжкина как проходит

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) относится к группе злокачественных заболеваний, при которых у большинства больных (детей и взрослых) удается добиться полного излечения с помощью современных программ химио- и лучевой терапии. Наибольшие сложности составляет лечение группы больных с первичной резистентностью (5—10 %) и рецидивами заболевания, особенно ранними (в пределах года с момента достижения ремиссии). Рецидивы наблюдаются у 10—15 % больных лимфомой Ходжкина, из которых приблизительно у половины удается достичь состояния повторной ремиссии даже при использовании резервных схем цитостатической терапии.

В настоящее время стандартом в лечении взрослых больных лимфомой Ходжкина является комбинированная химио- и лучевая терапия. С помощью современных протоколов около 95 % больных с I—II стадией и 70—80 % с III—IV стадией лимфомы Ходжкина могут быть излечены.

В целом эффективность терапии при лимфоме Ходжкина зависит от стадии болезни в момент постановки диагноза и IPI. К неблагоприятным факторам относятся возраст больного 45 лет и старше, мужской пол, IV стадия, содержание гемоглобина менее 105 г/л, альбумина менее 4 г/л, лимфоцитов менее 0,6 • 109/л, количество лейкоцитов в момент постановки диагноза 15- 109/л или более. Другими прогностическими факторами, имеющими значение, являются индекс Карновского, невозможность достижения ПР при использовании стандартных доз химиотерапии. До сих пор не установлено статистически достоверного влияния гистологического варианта лимфомы Ходжкина на отделенные результаты лечения.

С увеличением длительности жизни больных с лимфомой Ходжкина возрастает значение адекватности доз при проведении цитостатической и лучевой терапии, поскольку вероятность развития вторичных опухолей, наиболее часто возникающих в областях рядом с местом лучевого воздействия, зависит от интенсивности цитостатической и лучевой нагрузки. Проблемой отдаленного периода может быть развитие сердечной и легочной недостаточности.

Таким образом, высокодозная цитостатическая терапия с последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток представляется оправданной только при следующих вариантах течения лимфомы Ходжкина: наличии прогностически неблагоприятных значений IPI, отсутствии ремиссии при проведении стандартной химиотерапии, развитии рецидива лимфомы Ходжкина или первичной резистентности. В подобных случаях терапия иногда бывает безуспешной и не зависящей от дозы применяемых препаратов.

К прогностически неблагоприятным вариантам течения лимфомы Ходжкина относятся III—IV стадии заболевания.
До последнего времени основным вариантом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, используемым у больных с лимфомой Ходжкина, являлась ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (преимущественно ауто-ТПСКК).

Проведение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным лимфомой Ходжкина I—II стадии возможно только при наличии признаков рецидива, особенно раннего, или первичной резистентности заболевания.

У части больных использование высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток ограничено быстрой прогрессией заболевания, возрастом, низким индексом Кар-новского, а также невозможностью получения ауто-логичного трансплантата вследствие значительного снижения клеточности КМ и изменения функционального состояния гемопоэтических стволовых клеток после многочисленных курсов химиотерапии. Наиболее часто это связано с тем, что значительному большинству больных с лимфомой Ходжкина ранее проводилась лучевая терапия, что затрудняет получение аутотрансплантата из костного мозга (КМ). В связи с этим трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, выделенных из крови (ауто-ТПСКК), стала при лимфоме Ходжкина методом выбора.

Выживаемость после ауто-ТГСК больных с первично-резистентным течением лимфомы Ходжкина

Обозначения: ОВ — общая выживаемость; БРВ — безрецидивная выживаемость; БСВ — бессобытийная выживаемость.

Наряду с указанным установлено отрицательное влияние следующих прогностических факторов на общую выживаемость больных с лимфомой Ходжкина при ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: наличие В-симптомов, признаки экстранодального поражения, длительность полной ремиссии менее 1 года, низкий индекс Карновского (менее 80 %), отсутствие химиочувствительности и эффекта от двух-трех предшествующих курсов химиотерапии.

По данным CIBMTR, у больных лимфомой Ходжкина без учета стадии заболевания 3-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в ПР1 была 81 %, во второй и последующих ремиссиях —76 %, при рецидиве — 63 %, при первичной резистентности — 55 %.

Факт рецидива отрицательно влияет на общую и безрецидивную выживаемость больных лимфомой Ходжкина. Несмотря на это, по данным различных исследований, у пациентов с рецидивом лимфомы Ходжкина 5-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток колеблется в пределах 65—85 % и зависит от интенсивности примененной перед ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток химиотерапии. Сохранение химочувстви-тельности опухоли имеет принципиальное значение. В случае отсутствия химиочувствительности лимфомы Ходжкина 5-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 26,1 %, при сохранении химиочувствительности — 73,7 %.

Выживаемость после ауто-ТГСК больных с лимфомой Ходжкина в зависимости от срока возникновения рецидива

Эффективность ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина исследовали многократно. Изучено прогностическое значение многих факторов. Так, установлено, что отдаленные результаты зависят от стадии болезни и места рецидива в момент проведения трансплантации. При выполнении ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первом рецидиве 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 60 %, при рецидиве в первично-вовлеченной области — 38 %, при IIIВ—IV стадии лимфомы Ходжкина —21 %. По данным другого исследования, при первично-резистентном варианте лимфомы Ходжкина 10-летняя общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после ауто-ТГСК составили 55 и 36 % соответственно. Общие результаты ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при неблагоприятных вариантах течения лимфомы Ходжкина представлены в таблицах

Наиболее часто при лимфоме Ходжкина используются режимы кондиционирования: CBV (цикло-фосфан, BCNU, этопозид) и BEAM (BCNU, этопо-зид, цитозар, мелфалан), возможно применение VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин). При режиме кондиционирования CBV 5-летняя общая выживаемость больных с первичной рефрактерностью или рецидивом лимфомы Ходжкина достигает 67 %, при использовании BEAM она составляет 47—70 %.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что клеточный субстрат опухоли лимфомы Ходжкина отвечает на воздействия, обусловленные реакцией «трансплантат против лимфомы». В связи с этим разрабатываются показания к алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с лимфомой Ходжкина, что может быть актуально в случае резистентных форм заболевания. Особенно перспективным представляется использование при этом «немиелоаблативных» режимов кондиционирования. Первые полученные данные подтверждают существование такой возможности. Так, при сравнении аутологичной и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с химиочувствительным рецидивом лимфомы Ходжкина 5-летняя общая выживаемость составила 44 и 63 % соответственно.

Таким образом, показанием к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомой Ходжкина являются прогностически неблагоприятные варианты течения болезни. Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина колеблется в среднем от 25 до 80 %, что зависит от индекса IPJ, стадии болезни, места рецидива и сохранения химиочувствительности опухоли.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Пересадка костного мозга при лимфоме ходжкина как проходит

Лечение раковых опухолей направлено на то, чтобы полностью удалить или уничтожить злокачественную опухоль и все метастазы. Такая терапия называется куративной. Если человека полностью вылечить уже нельзя, то предпринимаются меры по сдерживанию роста опухоли (паллиативная терапия).

Лимфома Ходжкина обычно образуется из-за генетических изменений в белых кровяных тельцах (лимфоцитах).

Лимфатическая система состоит из лимфатических сосудов и лимфатических органов.

После сбора анамнеза врач проводит тщательное клиническое обследование.

В первый год контрольные обследования нужно проходить каждые три месяца.

В отличие от многих других видов злокачественных опухолей, лимфома Ходжкина очень хорошо реагирует на химиотерапию и лучевую терапию, поэтому в большинстве случаев шансы на полное излечение достаточно высоки.

В большинстве случаев для лечения этого заболевания применяется сочетание химиотерапии и лучевой терапии. Оперативный метод применяется только для постановки диагноза (удаление лимфатических узлов для их исследования). Лечение лимфомы Ходжкина при помощи операции невозможно, так как это заболевание поражает не какой-то определенный орган, а весь организм.

Чтобы предотвратить распространение заболевания, необходимо как можно раньше начать лечение.

В ходе химиотерапии разрушаются быстро делящиеся клетки. Медикаменты (цитостатические средства), используемые для этого вида терапии, препятствуют их делению, таким образом, предотвращают дальнейшее разрастание опухоли. Кровь распределяет медикаменты по всему организму (системная терапия). Но у этого метода есть недостаток — разрушаются и здоровые быстро делящиеся клетки. К ним относятся, например, клетки слизистых оболочек и волосяных луковиц.

В ходе первичной терапии лимфомы Ходжкина различные цитостатические средства комбинируются друг с другом, то есть применяются так называемые схемы лечения. Названия этих схем составляются из первых букв применяемых медикаментов.

Пациент получает медикаменты в несколько приемов, которые называются курсами химиотерапии. Каждый курс состоит из дней получения медикаментов и перерывов длительностью около двух недель. Перерывы необходимы, чтобы здоровые клетки организма успевали восстанавливаться.

Количество курсов и вид препарата в основном зависит от стадии заболевания. На ранней стадии заболевания обычно назначают два курса химиотерапии по схеме ABVD, а также облучение. На средней стадии требуется четыре курса химиотерапии по схеме ABVD с последующим облучением. На поздней стадии метод лечения зависит от возраста больного: пациентам в возрасте от 18 до 60 лет назначают восемь курсов химиотерапии по схеме BEACOPP escalated, а более пожилым пациентам—от шести до восьми курсов по схеме ABVD. Облучение в этом случае требуется, если после химиотерапии остается опухоль размером от 2,5 см.

В большинстве случаев химиотерапия проводится амбулаторно, но при применении схемы BEACOPP escalated первый курс рекомендуется проводить в стационаре.

Пациент получает медикаменты через вену при помощи капельницы, а затем кровеносная система распределяет их по всему организму.

Побочные эффекты

Медикаменты, применяемые при химиотерапии, очень токсичны и имеют ряд побочных эффектов.

Цитостатические препараты сильно воздействуют на костный мозг и на кроветворную систему, в связи с чем сокращается выработка лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови.

Сокращение количества лейкоцитов (белых кровяных телец) ведет к повышенной подверженности инфекциям. В некоторых случаях назначают медикаменты, стимулирующие образование лейкоцитов (так называемые стимуляторы роста). Снижение концентрации эритроцитов (красных кровяных телец) может стать причиной анемии, которая приводит к вялости, быстрой утомляемости, снижению концентрации внимания и нарушениям кровообращения. При химиотерапии также снижается выработка тромбоцитов, отвечающих за свертывание крови при повреждениях, поэтому у пациентов возникает склонность к кровотечениям.

Самым частым побочным эффектом химиотерапии является тошнота и рвота. Чаще всего этот побочный эффект вызывает прерарат цисплатин. Они возникают потому что цитостатические средства напрямую влияют на область мозга, отвечающую за рвотный рефлекс. Однако на сегодняшний день существуют очень эффективные противорвотные препараты (антиэметики), которые помогают справиться с этими побочными эффектами. В большинстве случаев пациент получает их непосредственно перед началом химиотерапии, но при наличии сильных жалоб они могут применяться и после нее.

Некоторые пациенты страдают от потери аппетита и нарушений вкуса.

Препараты также могут повреждать слизистую оболочку рта, в результате чего возникает сухость, а в редких случаях — язвы.

Кроме того, в некоторых случаях химиотерапия приводит к временной потере волос, причем не только на голове, а на всем теле.

У многих женщин в ходе химиотерапии или после нее возникают симптомы, схожие с симптомами наступления климактрического периода: приливы, ночная потливость, сердцебиение, перепады настроения, а также нерегулярные менструальные кровотечение или их отсутствие. В таких случаях иногда назначается гормональная терапия.

Отсроченные побочные эффекты химиотерапии пока до конца не изучены. Предполагается, что она может привести к повреждениям яичников и яичек, что в будущем может повлиять на способность иметь детей.

Лучевая терапия (радиотерапия) является одним из важнейших методов в лечении злокачественных опухолей. Ионизирующее излучение воздействует на ядро клетки. Оно разрушает ее генетическую информацию (ДНК), в результате чего клетка больше не может делиться. В то время как здоровые клетки в большинстве случаев восстанавливаются после таких изменений, раковые клетки не могут справиться с повреждениями, нанесенными излучением, и поэтому погибают. Излучение, используемое при лучевой терапии, аналогично рентгеновскому, но намного сильнее. Человек его не видит и не ощущает, поэтому лучевая терапия безболезненна.

Лучевая терапия действует только на тех участках, на которые поступают большие дозы излучения. Определить необходимую дозу очень непросто. Лучевая терапия должна быть тщательно спланирована. С одной стороны, доза должна быть достаточно высокой, чтобы уничтожить раковые клетки, с другой стороны—достаточно низкой, чтобы не повредить здоровую ткань.

Чтобы как можно меньше повредить здоровую ткань, предварительно проводится планирование лучевой терапии, которое осуществляется при помощи компьютерной томографии. При этом определяется точное расположение облучаемой области. Затем это место обозначается на коже водостойким карандашом. В ходе лучевой терапии эту процедуру могут проводить повторно, в зависимости от изменения размеров опухоли. Дозу облучения пациент получает не за один раз, а за несколько сеансов, каждый из которых длится всего несколько минут. Это позволяет минимизировать побочные эффекты.

Зачастую лучевая терапия проводится амбулаторно.

Побочные эффекты

Наличие побочных эффектов после лучевой терапии во многом зависит от того, какое лечение пациент получал до этого, например, проходил ли он курс химиотерапии. Также имеют значение вид и объем лучевой терапии.

Различают острые побочные эффекты, возникающие в ходе лучевой терапии, и отсроченные побочные эффекты, проявляющиеся уже после ее окончания.

К острым побочным эффектам относится сухость, покраснение и раздражение в местах, где ионизирующее излучение попадает на кожу. В некоторых случаях в этих местах выпадают волосы.

Некоторые пациенты отмечают изменения вкусовых ощущений: сладкое кажется еще более сладким, кислое — более кислым, а иногда все кажется безвкусным. Может также нарушаться выработка слюны.

Иногда лучевая терапия приводит к изменению веса: пациент может как сильно похудеть, так и сильно поправиться. В ходе химиотерапии также требуется употреблять больше витаминов, в особенности витаминов C, D и E, которые принимаются по назначению врача.

К отсроченным побочным эффектам относится повреждение половых клеток при облучении органов брюшной полости и таза. В будущем это может сказаться на способности иметь детей.

Следует отметить, что у курящих людей кровообращение хуже, чем у некурящих, поэтому у курящих онкологических больных химиотерапия и лучевая терапия могут оказать менее эффективное воздействие.

Иногда, несмотря на успешное лечение и наступление ремиссии, заболевание возникает снова (рецидив). В этом случае шансы на успех зависят от нескольких факторов.

Если в качестве первичной терапии проводилось только облучение, то в случае рецидива в большинстве случаев успешно применяется стандартная химиотерапия. Если же химиотерапия уже применялась, то используют резервную схему химиотерапии или проводят пересадку костного мозга, перед которой пациент получает специальную комбинацию медикаментов (сальважная терапия).

Если рецидив возникает в первые 12 месяцев после окончания первичной терапии, то прогноз обычно неблагоприятный, поэтому необходимо как можно скорее начать интенсивное лечение. В случае позднего рецидива (возникшего позднее 12 месяцев после окончания лечения) шансы на успех выше.

Большую роль играет также распространённость опухоли: если опухоль обширная, то её лечение затруднено.

Тем не менее, даже в случае возникновения рецидива шансы на полное излечение достаточно высоки.

Если заболевание не удаётся вылечить при помощи химиотерапии, то для пациента единственный шанс на выздоровление — это пересадка (трансплантация) костного мозга или стволовых клеток. При трансплантации происходит пересадка клеток, которые участвуют в образовании элементов крови. Их называют стволовыми. Эти клетки содержатся как в костном мозге, так и в периферической крови.

Раньше эти клетки можно было получить только из костного мозга. Для этого у донора из тазовой кости забирают около одного литра смеси, состоящей из костного мозга и крови, после чего костный мозг донора восстанавливается в течение двух недель. Эта процедура требует пребывания в стационаре в течение двух–трех дней.

Однако на сегодняшний день стволовые клетки можно получить и из периферической крови. Для этого кровь донора пропускают через центрифугу — прибор для разделения крови на компоненты. При этом стволовые клетки попадают в специальную ёмкость, а остальные клетки возвращаются в кровяное русло донора. Забор стволовых клеток (лейкаферез) проводится в несколько этапов. Обычно эта процедура проделывается от 2 до 6 раз.

Этот метод имеет ряд преимуществ по сравнению с пересадкой костного мозга. Во-первых, забор стволовых клеток проводится в амбулаторных условиях и без общего обезболивания. Во-вторых, в этом случае стволовые клетки лучше приживаются и выработка здоровой крови начинается быстрее.

Обязательным условием для пересадки костного мозга является предварительное проведение химиотерапии, с помощью которой удалось добиться ремиссии. Так как этот метод лечения связан с большим риском, необходимо учитывать и другие факторы, такие как возраст пациента и его общее состояние.

Существует аллогенная трансплантация, когда пересаживаются стволовые клетки донора, и аутологичная трансплантация, когда пациенту вводят его собственные стволовые клетки. При лимфоме Ходжкина в большинстве случаев применяется аутологичная трансплантация.

Перед трансплантацией пациент проходит курс интенсивной высокодозной химиотерапии, а при необходимости и курс лучевой терапии, в ходе которых уничтожаются все поражённые клетки крови. Подготовка к трансплантации называется кондиционированием.

После этого проводится пересадка стволовых клеток. В случае аутологичной трансплантации клетки на время кондиционирования замораживаются, а затем размораживаются и пересаживаются пациенту.

Стволовые клетки приживаются от 3 до 6 недель, после этого показатели крови нормализуются.

Источник

Пересадка костного мозга при лимфоме ходжкина как проходит

Цель исследования. Проинформировать врачей различных специальностей о полученных в последние годы результатах лечения с использованием технологии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при одном из самых распространенных новообразований системы кроветворения — лимфоме Ходжкина — в ведущих клиниках мира и Республике Беларусь.

Основные положения. В 1979 г. впервые было отмечено, что ответ на химиотерапию первой линии у больных лимфомой Ходжкина имеет прогностическое значение при последующем лечении. В 1992 г. исследователи из Национального института рака США проанализировали данные долговременного наблюдения за результатами лечения больных лимфомой Ходжкина, у которых применение химиотерапии первой линии было неэффективно. Все больные рассматриваемой категории были разделены на три группы: 1) с первично-прогрессирующей формой лимфомы Ходжкина; 2) с ранним рецидивом; 3) с поздним рецидивом.

Терапевтические подходы к лечению указанных групп больных включают применение химиотерапии второй линии и проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток. В последние годы с этой целью используются и другие методы лечения, такие как последовательная высокодозная химиотерапия, аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток с немиелооблативным кондиционированием (мини-трансплантации).

Заключение. Применение современных методов лечения лимфомы Ходжкина позволяет добиться излечения более чем 70% пациентов. Однако в случаях рефрактерности к цитостатической терапии или рецидива заболевания возможности стандартной химиотерапии ограничены. Применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток позволяет добиться успеха в лечении пациентов в тех случаях, когда результаты химиотерапии неудовлетворительны.

Применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в качестве терапии первой линии. Проведенные к настоящему времени клинические исследования не выявили преимуществ высокодозной химиотерапии (ВХТ) с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед стандартной химиотерапией (СХ) при применении в качестве терапии первой линии. Так, М. Federico и соавт. одними из первых сообщили об отсутствии преимуществ ВХТ перед СХ при использовании в качестве терапии первой линии у пациентов с прогностически неблагоприятными вариантами лимфомы Ходжкина (ЛХ) [1]. А. М. Carella и соавт. изучили эффективность терапии первой линии у пациентов с прогностически неблагоприятными формами ЛХ ВХТ с последующей ТГСК по сравнению с СХ, проводимыми в виде циклов индукции и консолидации ремиссии [2]. Достижение полной ремиссии (ПР) в сравниваемых группах составило соответственно 92% и 89% (Р=0,6). Показатель 5-летней общей выживаемости (ОВ) составил соответственно 88% (95% ДИ (80—96)) при ВХТ и 88% (95% ДИ (79— 96)) при СХ (P=0,99). Показатель 10-летней ОВ составил соответственно 85% (95% ДИ (78— 90)) против 84% (95% ДИ (77—89)). Авторы сделали заключение, что ВХТ с ТГСК не имеет преимуществ перед СХ при использовании ее в качестве терапии первой линии.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рецидивом или рефрактерной формой ЛХ. В настоящее время ВХТ с аутоТГСК рассматривается как терапия выбора у пациентов при рецидиве заболевания или рефрактерности к СХ. Результаты проведенных рандомизированных контролируемых исследований показали обоснованность такого подхода.

British National Lymphoma Investigation (BNLI) — одно из первых клинических исследований, которое продемонстрировало более высокие показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) после ВХТ с аутоТГСК по сравнению с СХ у пациентов с неблагоприятными вариантами ЛХ [3]. Показано существенное различие в результатах лечения: так, 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в группах ВХТ и СХ составила соответственно 53% и 10%. Этот результат был подтвержден в крупном исследовании, проведенном совместно German Hodgkin Study Group (GHSG), European Group for Blood и EBMT [4]. Ретроспективное изучение эффективности ВХТ с аутоТГСК у пациентов с рецидивом или рефрактерной формой ЛХ в ряде европейских центров показало, что значение БСВ в различных центрах составило 25—60%,
ОВ — 35—66%, что существенно превышало результаты СХ [5]. Авторы отметили, что основным прогностическим фактором эффективности ВХТ с аутоТГСК являлся статус заболевания перед началом лечения.

Нерешенным остается вопрос о терапии рецидива заболевания после проведения ВХТ с аутоТГСК. Как правило, применяют однокомпо- нентную химиотерапию в стандартных дозах или локальную лучевую терапию. Медиана ОВ в таких случаях обычно не превышает 1 года [6]. Имеется ограниченный опыт использования повторной ВХТ с аутоТГСК в целях борьбы с рецидивом заболевания. В имеющихся немногочисленных сообщениях летальность при таком лечении, обусловленная токсичностью терапии, составила 25—40% [6].

Несмотря на благоприятный прогноз у большинства пациентов с лимфогранулематозом, от 15 до 20% из них оказываются резистентными к химиотерапии, у 20—40% развиваются рецидивы после аутоТГСК, которая в этой ситуации используется как «терапия спасения». У данной когорты пациентов вероятность долгосрочной выживаемости не превышает 20%. Целесообразность применения аллоТГСК основана на предположении о наличии эффекта «трансплантат против лимфомы» (ТПЛ), высказанном рядом исследователей. При использовании миелоаблативных режимов кондиционирования, как сообщалось, удалось добиться излечения в группе более молодых пациентов, однако это оказалось сопряженным с высокой смертностью, связанной не с рецидивом ЛХ, а с токсичностью подготовительного режима. Снижение интенсивности режима кондиционирования, в свою очередь, оказалось связано с более высокой частотой развития рецидивов после трансплантации. В настоящее время нет стандартов терапии пациентов с ЛХ, у которых развился рецидив процесса после аутоТГСК, поэтому изучение результативности аллогенной трансплантации стволовых клеток у пациентов с ЛХ с акцентом на результаты и факторы риска, сообщаемые в крупных исследованиях, несомненно, представляют большой интерес.

Стратегии «терапии спасения», улучшающие результаты для этой группы пациентов, включают применение химиотерапии (например, режимы на базе гемцитабина) [7], повторное проведение высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) с аутоТГСК [6] и аллоТГСК. Об использовании аллоТГСК в терапии рецидивов и рефрактерных форм ЛХ впервые сообщено в 1980-х годах [8]: у ряда пациентов она оказалась эффективным способом контроля над болезнью, однако была связана с высоким уровнем трансплантзависимой летальности (ТЗЛ) [9].

Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативными режимами кондиционирования. Первые системные результаты аллоТГСК при рецидивах ЛХ опубликованы в 1991 г. [10]. J. L. Gajewski и соавт. проанализировали результаты аллоТГСК у 100 пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ. Средний возраст пациентов составил 24 года (границы— 12— 44 лет). У большинства отмечались поздние стадии заболевания, и только 11 находились в состоянии ремиссии на момент проведения трансплантации. Миелоаблативная схема включала комбинацию бусульфана (16 мг/кг) и циклофосфана (ЦФ) (200 мг/кг) с или без этопози- да (20—60 мг/кг) либо ТОТ в дозе 12Гр с ЦФ. Результаты исследования оказались неутешительными: из-за высокой частоты рецидивов (65%) и ТЗЛ (61%), 3-летняя ОВ составила 21%, БРВ — 15%. Авторы отметили более низкий риск рецидива у пациентов с острой и хронической реакцией «трансплантант против хозяина» (РТПХ), хотя и не обнаружили статистически значимых различий [11].

Другие исследования, проведенные в 1990-хгодах, показали, что применение аллоТГСК у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ сопряжено с высоким уровнем ТЗЛ, составлявшей от 40 до 60% [12, 13]. На основании этого целесообразность применения миелоаблативных аллоТГСК у этой когорты пациентов была подвергнута критике.

С другой стороны, J. P. Cooney и соавт. опубликовали результаты аллоТГСК у 10 пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ (средний возраст — 35 лет, границы — от 21 до 49 лет), которым проведен миелоаблативный режим кондиционирования по протоколу BEAM (BCNU, этопозид, цитарабин и мелфалан), обычно используемый при аутоТГК. У всех пациентов после предшествующей аутоТГК развились рецидивы. На момент проведения аллоТГСК 6 пациентов ответили на предшествующее лечение и находились в ПР или частичной ремиссии (ЧР), а 4 продемонстрировали ре- фрактерность. Не отмечено ни одного случая ранней (в течение 100дней после трансплантации) ТЗЛ. У 5 пациентов ответ был связан с появлением хронической РТПХ. При продолжительности наблюдения от 1 до 21 мес после аллоТГСК 9 пациентов были живы, 7 находились в непрерывной ПР, от прогрессии заболевания умер только 1 пациент [14]. Хотя эта серия работ позволяет предположить, что миело- аблативный режим кондиционирования может быть использован у пациентов с рецидивива- ми ЛХ после аутоТГК, исследование было весьма ограниченным как по числу пациентов, так и краткосрочным периодом последующего наблюдения — 12 мес.

Аллотрансплантация периферических стволовых клеток с режимами со сниженной интенсивностью. В результате базовых исследований проведение аллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью было рекомендовано и внедрено в клиническую практику для лечения различных гематологических заболеваний, в том числе для пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, ограничивающей возможность использования миелоаблативных протоколов [15]. АллоТГСК с режимами сниженной интенсивности (РСИ) была предложена и пациентам с рецидивами ЛХ после аутоТГСК, у которых большой риск ТЗЛ обусловлен, вероятно, высокой токсичностью предыдущего лечения. Это привело к снижению кумулятивной летальности до 11%, однако результаты выживаемости остались практически неизменными, что обусловлено высокой частотой развития рецидивов (приблизительно 50%) у пациентов, подвергающихся аллоТГСК после кондиционирования с РСИ.

Таким образом, хотя снижение интенсивности режима кондиционирования обеспечивает улучшение результатов выживаемости и снижение показателей ТЗЛ по сравнению с миелоаблативной стратегией у пациентов с ЛХ, высокий риск рецидивов или прогрессирования процесса остается.

Эффект ТПЛ при ЛХ. Существование эффекта ТПЛ при ЛХ в настоящее время обсуждается [16, 17], но многие аргументы подтверждают это предположение [18].

Так, I. Alvarez и соавт. выявили тенденцию к улучшению выживаемости у пациентов с ЛХ после аллоТГСК при развитии хронической РТПХ по сравнению с ее отсутствием (71% против 44%) [19]. Это подтверждается и рядом других крупных исследований. Важную роль в развитии реакции ТПЛ при ЛХ по сравнению, например, с хроническими миелопролиферативными заболеваниями играет микроокружение. В ряде работ описаны различные межклеточные взаимодействия между клетками Березовского — Штернберга и доброкачественными клетками, которые могут привести к иммунологической толерантности. Многочисленные механизмы находятся в стадии обсуждения: 1)производство иммуносупрессивных цитоки- нов (например, ИЛ-10, TGFв, галектин 1, про- стагландин E) клетками Березовского — Штернберга; 2) экспрессия Fas-лигандов (CD95L); 3) снижение экспрессии HLA-антиге- нов класса I; 4) экспрессия HLA-G-антигенов, которые играют важную роль в торможении NK- клеток; 5) экспрессия PD-1 (запрограммированной смерти 1)белка, снижающего иммунный ответ Т-клеток и (посредством его лиганда) — HRS-клеток. Установлено, что это может оказывать негативное влияние на выживаемость [20—22]. Кроме того, показана связь увеличения числа опухолеассоциированных макрофагов (CD68+) с уменьшением выживаемости пациентов с классической ЛХ [23]. Таким образом, применение новых «целевых» подходов, таких как деплеция CD68+ клеток или использование PD-1/PD-1L-антител, могут быть в будущем использованы для улучшения результатов лечения ЛХ.

Значение деплеции Т-клеток. Показано, что эрадикация Т-клеток in vivo во время кондиционирования перед аллоТГСК приводит к снижению вероятности развития РТПХ. При ЛХ некоторые агенты, разрушающие Т-клетки (например, антиCD52 моноклональное антитело — алемтузумаб), могут непосредственно влиять на опухоль. Исходя из этих предположений, K. S. Peggs и соавт. исследовали in vivo роль истощения T-клеток у 67 пациентов с рецидивами ЛХ, большинство из которых ранее подверглись ВХТ с аутоТПСК [18]. Они использовали режим флударабин/мелфалан с и без алемтузумаба. При наблюдении в течение 2 лет кумулятивная ТЗЛ составила 7% в группе с алемтузумабом и 29% без него. Трехлетняя кумулятивная частота рецидивов (54% против 44%) и 3-летняя выживаемость без прогрессии (43% против 25%) были выше у пациентов группы с алемтузумабом. Трудно определить, что конкретно оказало значительное влияние на снижение риска рецидива; возможно, это могло быть связано с использованием деплеции клеток у пациентов с рецидивами ЛХ. Кроме того, авторы подтвердили, что включение мо- ноклональных антител (алемтузумаб или ритук- симаб) в режим кондиционирования существенно снижает частоту возникновения как острой, так и хронической РТПХ.

Эффективность альтернативных методов терапии у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ. Для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, которым не может быть выполнена ТГСК, можно использовать альтернативные терапевтические подходы. Они включают применение обычных или новых химио- терапевтических препаратов (гемцитабин, пен- тостатин) [24—26], моноклональные антитела (антиCD20, антиCD30) [27, 28], ингибиторы ги- стоновой деацетилазы (вориностат), иммуно- модулирующие препараты (талидомид, ленали- домид) или их комбинации [29]. Кроме того, недавно завершено исследование нового препарата — брентуксимаба, состоящего из анти- CD30 моноклональных антител и монометилового ауристатина Е, обладающего антимитоти- ческим эффектом. Общий уровень ответа составляет 25—76%. Наибольшую эффективность продемонстрировали гемцитабин (общий ответ — 22—76%), алкалоиды барвинка (общий ответ — 46—59%) и иммуномодулирующие препараты (общий ответ — 33—50%). Несмотря на относительно высокую эффективность, ответы не были стабильными — медиана не превышала 6 мес. Тем не менее N. L. Bartlett и соавт. сообщили о максимальной выживаемости без про- грессирования, составившей 58 мес, после применения режима, базировавшегося на гемцитабине (гемцитабин, винорельбин и пегилированный липосомальный доксорубицин) [25].

Тандемная (аутологичная) ТГСК. Н. С. Fung и соавт. представили данные пилотного исследования оценки токсичности и эффективности тандемной аутоТГСК у пациентов с рецидивом или химиорезистенстной формой ЛХ [30]. В исследование были включены 28 пациентов с первично химиорезистенстной формой ЛХ и 18 — с рецидивом заболевания. Из всех пациентов, включенных в исследование, 41 (89%) был подвергнут второй ВХТ с аутоТГСК. Медиана наблюдения составила 5,3 года (1,6—8,1). Авторы сообщили, что 5-лет- няя ОВ и свободная от прогрессии выживаемость составили соответственно 54% (95% ДИ (40—69)) и 49% (95% ДИ (34—63)).
F. Morschhauser и соавт. сообщили о результатах мультицентрового проспективного исследования, в котором была проведена оценка эффективности и переносимости однократной или тандемной аутоТГСК у 245 пациентов с рецидивом или химиорезистенстной формой ЛХ [31]. Медиана наблюдения составила 51 мес (20— 110). Пациенты из группы с неблагоприятным прогнозом (n=150) имели первично рефрактерную форму заболевания (n=77) или 2 и более факторов риска: время рецидива менее 12 мес, III или IV стадия болезни на момент рецидива, рецидив в зоне проведенной лучевой терапии (n=73). Пациенты были подвергнуты тандемной аутоТГСК. Пациенты из группы с промежуточным прогнозом (n=95), имеющие один фактор риска на момент рецидива, подвергнуты однократной аутоТГСК. В итоге 70% пациентов из группы с неблагоприятным прогнозом получили тандемную трансплантацию и 97% из группы с промежуточным прогнозом — однократную. Анализ результатов лечения продемонстрировал 5-летнюю свободную от второго рецидива и ОВ 73% и 85% для группы с промежуточным прогнозом и 46% и 57% для группы с неблагоприятным прогнозом соответственно. Авторы сделали заключение, что однократная аутоТГСК была эффективна в группе пациентов с промежуточным прогнозом, достигнувших полного ответа на циторедуктивную терапию в группе с неблагоприятным прогнозом. Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что тандемная аутоТГСК показана пациентам с химиорезистентной формой болезни, имеющих частичный ответ на циторе- дуктивную химиотерапию.

Лечение пациентов с рецидивом или химиорезистентной формой ЛХ в Республиканском центре гематологии и пересадки костного мозга. Проанализированы результаты лечения 238 пациентов с неблагоприятным течением ЛХ в течение 1995—2013 гг. У 24 обследованных на фоне терапии реиндукции ремиссии отмечена прогрессия заболевания, что явилось основанием для исключения из исследования. ВХТ с ТГСК проведена 214 пациентам, у которых в результате реиндукционной терапии достигнута ремиссия или стабилизация ЛХ.

Основную группу — 88 (42%) человек — составили пациенты с первичной химиорезис- тентностью ЛХ, у которых отмечено прогрес- сирование заболевания в процессе терапии первой линии, отсутствие ПР после завершения терапии первой линии или рецидив заболевания менее чем через 3 мес после завершения терапии. У 46 (21%) пациентов развился ранний рецидив (РРец), возникший в сроки от 3 до 12 мес после достижения ремиссии. У 37 (17%) пациентов прогрессирование ЛХ наступило в более поздние сроки и расценивалось как поздний рецидив (ПРец), у 43 (20%) имели место множественные рецидивы (МРец) заболевания.

До выполнения аутоТГСК пациентам было проведено от 2 до 34 (медиана — 7) курсов химиотерапии в стандартных дозах по схемам: COPP, ABVD, MOPP, AVD, CVPP, VMCP, OPPA, BACOP, ACOPP, VEP, OEPP, CAMP. В лечении 142 (66%) пациентов использовали лучевую терапию. Программа лечения включала реин- дукцию ремиссии — СХ второй линии, целенаправленно проводимую для оценки химиочув- ствительности опухоли и/или циторедукции перед ВХТ. В качестве режима реиндукции использовали химиотерапию по схеме dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан), с целью мобилизации стволовых клеток в периферическую кровь применяли протокол DHAP (дексаметазон, цисплатин, цита- рабин) в сочетании с гранулоцитарным коло- ниестимулирующим фактором. Перед выполнением трансплантации всем пациентам проведен курс ВХТ по схеме BEAM. В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток костный мозг использовался у 33 (15%) пациентов, периферические стволовые клетки — у 175 (82%), комбинированный трансплантат (костный мозг + периферические стволовые клетки) — у 6 (3%).

У 14 пациентов с рецидивом болезни выполнена аллоТГСК, из них 11 трансплантаций от сиблинга и 3 от неродственного донора. Для подбора донора в системе антигенов главного комплекса гистосовместимости проведено тканевое типирование 150 человек: 77 пациентов с ЛХ и 73 сибса. Неродственные доноры найдены: 1 — в Белорусском регистре, 2 — в Европейском регистре доноров ГСК.

После проведения реиндукционной терапии в общей группе пациентов ПР удалось достичь у 38 (18%), ЧР— у 146 (68%), стабилизация болезни отмечена у 30 (14%). Нами не выявлены существенные различия при оценке эффективности реиндукционной терапии в различных группах пациентов. Так, среди 88 пациентов с первичной химиорезистентностью ПР достигнута у 12 (14%), ЧР — у 59 (67%), стабилизация болезни — у 17 (19%). Из 46 пациентов с РРец заболевания ПР достигнута у 10 (22%), ЧР — у 28 (61%), стабилизация — у 8 (17%). Из 37 пациентов с ПРец ПР достигнута у 7 (19%), ЧР — у 27 (73%), стабилизация — у 3 (8%). В группе пациентов с МРец ПР достигнута у 9 (21%) из 43 пациентов, ЧР — у 32 (74%), стабилизация — у 2 (5%).

Проведение протокола ВДПХТ и аутоТГСК позволило достичь ПР у 146 (68%) пациентов, ЧР — у 39 (18%). Однако у 19 (9%) пациентов лучшим ответом на проведенное лечение была лишь стабилизация процесса, у 10 (5%) клинического эффекта не достигнуто и отмечено дальнейшее прогрессирование опухоли. Среди пациентов с первичной химиорезистентностью ПР достигнута у 61 (69%), ЧР — у 16 (18%), стабилизация болезни — у 9 (11%), прогрессия ЛХ отмечена у 2 (2%). Несколько хуже оказались результаты в группе пациентов с РРец заболевания: ПР достигнута у 29 (63%), ЧР — у 6 (13%), стабилизация — у 6 (13%), прогрессия — у 5 (11%). Среди пациентов с ПРец ПР достигнута у 26 (70%), ЧР — у 7 (20%), стабилизация — у 2 (5%), прогрессия — у 2 (5%). Наибольшая эффективность отмечена в группе пациентов с МРец ЛХ: ПР достигнута у 30 (70%), ЧР — у 10 (23%), стабилизация — у 2 (5%), прогрессия — у 1 (3%).

Вместе с тем наши результаты подтверждают зависимость эффективности ВХТ от химио- чувствительности ЛХ, оцененной по результатам реиндукционной терапии. Так, из 38 пациентов, у которых после реиндукционной терапии получена ПР, в результате проведения ВХТ с аутоТГСК ПР достигнута у 32 (82%) и ЧР — у 5 (13%), прогрессии не отмечено ни у одного. Среди 146 пациентов, у которых после реиндукционной терапии достигнута ЧР, ПР — у 103 (70%) и ЧР — у 29 (20%), прогрессия — у 4 (20%). Из 30 пациентов, у которых после реин- дукционной терапии удалось достичь лишь стабилизации болезни, ПР достигнута только у 11 (36%), ЧР — у 5 (17%), прогрессирование ЛХ наступило у 6 (20%).

При аллоТГСК 100-дневная летальность составила 7% (умер 1 пациент от острой РТПХ). У 9 пациентов достигнута ПР, у 4 — ЧР. Трем пациентам с рецидивами болезни после первой аутоТГСК выполнена повторная трансплантация в сроки от 3 до 25 мес после первой аутоТГСК. При этом 100-дневной летальности не было, у 2 пациентов достигнута ПР и у 1 — ЧР.

Таким образом, в лечении резистентных форм и рецидивов ЛХ стандартная химиотерапия, как правило, имеет низкий терапевтический эффект. Поэтому при выявлении рецидива или диагностировании химиорезистентности ЛХ пациент должен рассматриваться как кандидат на проведение сальвадж-терапии по схемам ПХТ второй линии и дальнейшей ВДПХТ с аутоТГСК.

Подходы к терапии у пациентов с неблагоприятным прогнозом ЛХ (первичная резистентность, МРец, резистентные рецидивы) отражают еще существующее отношение к ВДПХТ как к «терапии отчаяния»: решение о ее проведении часто принимается со значительной задержкой, когда все возможности методов стандартной терапии уже исчерпаны. Данные, полученные многими исследователями, а также результаты нашего исследования свидетельствуют о возможности получения длительной ремиссии у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом ЛХ, что оправдывает проведение ВДПХТ у данной категории больных, практически не имеющих других шансов на долгосрочную выживаемость.

Поскольку ответ ЛХ на лечение до проведения ВДПХТ является самым важным прогностическим фактором, так как значительно лучшие результаты имеют пациенты, ответившие на реиндукционную ПХТ достижением ПР или ЧР, необходим дальнейший поиск новых возможностей интенсификации терапии второй линии, в том числе применение новых лекарственных средств (например, антител к CD30+, бендамустина, HDAC-ингибиторов и др.).

Проблема терапии рецидивов ЛХ, развившихся после выполнения ВДПХТ с аутоТГСК, остается крайне актуальной. АллоТГСК и тандемная аутоТГСК на сегодняшний день не являются стандартными терапевтическими опциями при рецидиве ЛХ. Однако ряд работ, посвященных определению их места и роли, демонстрируют потенциал этих видов лечения. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на изучение эффективности аллоТГСК и тандемной аутоТГСК, проведенных как после неудачи выполнения ВДПХТ, так и в качестве терапии второй линии химиорезистентных форм и рецидивов ЛХ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Federico M., Bellei M., Brice P., et al. // J. Clin. Oncol.— 2003.— Vol. 21, № 12.— P. 2320—2325.
2. Carella A. M., Bellei M., Brice P., et al. //Haematologica.— 2009.— Vol. 94, № 1.— P. 146—148.
3. Seftel M., RubingerM. // Transfus. Apher. Sci.— 2007.— Vol. 37, № 1.— P. 49—56.
4. Schmitz N., Pfistner В., Sextro M., et al. // Lancet.— 2002.— Vol. 359, № 9323.— P. 2065—2071.
5. Brice P. // Br. J. Haematol.— 2008.— Vol. 141, № 1.— P. 3—13.
6. Lin T. S., Avalos B. R., Penza S. L., et al. //Bone Marrow Transplantation.— 2002.— Vol. 29, № 9.— P. 763—767.
7. Validire P. A., Ferme C., Brice P., et al. // Anti-Cancer Drugs.— 2008.— Vol. 19, № 3.— P. 309—315.
8. Appelbaum F. R. // J. Clin. Oncol.— 1985.— Vol. 3, № 11.— P. 1490—1494.
9. Phillips G. L., Reece D. E., Barnett M. J., et al. // J. Clin. Oncol.— 1989.— Vol. 7, № 8.— P. 1039—1045.
10. Jones R. J., AmbinderR. F. //Blood.— 1991.— Vol. 77, № 3.— P. 649—653.
11. Gajewski J. L., Phillips G. L., Sobocinski K. A., et al. // J. Clin. Oncol.— 1996.— Vol. 14, № 2.— P. 572—578.
12. Slavin S., Nagler A., Naparsteket E., et al. // Blood.— 1998.— Vol. 91, №3.— P. 756—763.
13. Khouri I. F., Romaguera J., Kantarjian H., et al. // J. Clin. Oncol.— 1998.— Vol. 16, № 8.— P. 2817—2824.
14. Cooney J. P., Stiff P. J., Toor A. A., et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation.— 2003.— Vol. 9, № 3.— P. 177—182.
15. Giralt S, Estey E, Albitar M, et al. //Blood.— 1997.— Vol. 89, № 12.— P. 4531—4536.
16. Anderlini P., Saliba R., Acholonu S., et al. // Haematologica.— 2008.— Vol. 93, № 2.— P. 257—264.
17. Robinson S. P., Sureda A., Canals C., et al. // Haematologica.— 2009.— Vol. 94, № 2.— P. 230—238.
18. Peggs K. S., Hunter A., Chopra R., et al. // Lancet. — 2005. — Vol. 365, № 9475.— P. 1934—1941.
19. Alvarez I., Sureda A., Caballero M. D., et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation.— 2006.— Vol. 12, №2.— P. 172—183.
20. Chemnitz J. M., Driesen J., Classen S., et al. // Cancer Res.— 2006.— Vol. 66, № 2.— P. 1114—1122.
21. Chemnitz J. M., Eggle D., Driesen J., et al. // Blood.—
2007. — Vol. 110, № 9.— P. 3226—3233.
22. Kuppers R. // Nat. Rev. Cancer.— 2009.— Vol. 9, № 1.— P. 15—27.
23. Poppema S., Potters M, Visser L., Van Den Berget A. M., et al. //Annals of Oncology.—1998.— Vol. 9, № 5.— P. S21—S24.
24. Aurer I., Radman I., Nemet D., et al. // Onkologie.— 2005.— Vol. 28, № 11.— P. 567—571.
25. Bartlett N. L., Niedzwiecki D., Johnson J. L., et al. // Annals of Oncology.— 2007.— Vol. 18, № 6.— P. 1071—1079.
26. Cole P. D., Schwartz C. L., Drachtman R. A., et al. // J. Clin. Oncol.— 2009 — Vol. 27, № 9.— P. 1456—1461.
27. Bociek R. G., Kuruvilla J., Pro B, et al. //J. Clin. Oncol.—
2008. — Vol. 26, № 15S, supplement.
28. Chen R. //Blood.— 2014.— Vol. 124; Abstract 501.
29. Oki Y., Pro B., Fayad L. E., et al. // Cancer.— 2008.— Vol. 112, № 4.— P. 831—836.
30. Fung H. C., Stiff P., Schriber J., et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation.— 2007.— Vol. 13, № 5.— P. 594—600.
31. Morschhauser F., Brice P., Ferme C., et al. // J. Clin. Oncol.— 2008.— Vol. 26, № 36.— P. 5980—5987.

Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, лимфома Ходжкина, система кроветворения, трансплантация стволовых гемопоэтических клеток
Автор(ы): Усс А. Л.
Медучреждение: Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга на базе 9-й городской клинической больницы Минска

Источник